IND綜合評價的邏輯結(jié)構(gòu)及成藥性評價

王慶利

（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038）

IND綜合評價的邏輯結(jié)構(gòu)及成藥性評價

王慶利*

（國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，北京 100038）

基于各學科信息作出安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的綜合評價是新藥研究評價的靈魂，是一個多學科、多組織參與的綜合決策過程。根據(jù)新藥評價研究的實際工作經(jīng)驗，介紹一個新藥臨床試驗綜合評價的邏輯性、結(jié)構(gòu)性的工作思考模式，有助于將不同專業(yè)的技術(shù)信息和技術(shù)結(jié)論有機整合，作出科學決策。

新藥臨床試驗；綜合評價；成藥性

1 引言

IND（investigational new drug），單從字面上理解一般是指尚未經(jīng)過上市審批，正在進行各階段臨床試驗的新藥。但在實際應(yīng)用中，IND（美國）或CTA（clinical trial application，即臨床試驗申請，歐洲）已成為藥物上市前人體臨床試驗的代名詞。IND可能是一個臨床試驗，也可能是序貫的一組臨床試驗，以獲得相關(guān)藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)。IND首先要保證受試者的安全，應(yīng)有足夠的動物安全性數(shù)據(jù)及前期探索性研究數(shù)據(jù)以保證受試者不會承擔過度的風險；其次，IND需證明新藥對某適應(yīng)證的療效及安全性，應(yīng)獲得充分的、以人體為對象的、設(shè)計合理和實施良好的臨床試驗數(shù)據(jù)；第三，涉及IND的法規(guī)系統(tǒng)、倫理體系和科學方法及必要的管控措施是降低風險的根本；第四，IND過程并非僅是申請人與監(jiān)管當局之間的博弈過程，而是涉及申請人、臨床研究者、倫理委員會、社會保障體系、專家委員會、藥品監(jiān)管審評部門乃至受試者等各方的工作和責任承擔。

在我國，創(chuàng)新性藥物的研發(fā)起步相對較晚，IND機制尚不完善。涉及IND的機制包含了申請人研究與舉證的策略、監(jiān)管機構(gòu)評價與決策的邏輯以及其他參與者在研究與評價中的作用、管理和介入時機等。近幾年來藥品審評中心（center for drug evaluation，CDE）對IND機制進行了深入的研究，并相繼探索出一系列制度規(guī)范、研究評價策略等，如審評規(guī)范（good review practice，GRP）、基于問題的溝通交流和臨床試驗登記制度，同時在審評機制方面，建立了針對性的IND通道，配置優(yōu)勢資源保障創(chuàng)新。

新藥評價的靈魂在于綜合評價，基于臨床、藥理毒理和藥學等各方面的信息作出安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的整體評價，并非各專業(yè)的簡單拼接，而是一個多學科、多部門參與的決策機制。在整個綜合評價過程中，不同審評人員在知識結(jié)構(gòu)、信息獲取、風險識別與認知等方面存在諸多差異，面對大量的技術(shù)信息和考慮方面，需要一個呈邏輯的、結(jié)構(gòu)化的思考模型，將不同專業(yè)的技術(shù)信息和技術(shù)結(jié)論有機整合。

2 IND綜合評價的邏輯結(jié)構(gòu)

IND綜合評價的邏輯結(jié)構(gòu)主要包括9個方面的背景信息或評價信息，其中伴隨著成藥性評價。

2.1 注冊申請的背景信息

IND申請需考慮的背景信息包括4個主要部分：①化合物的結(jié)構(gòu)來源，②藥理學分類，③國內(nèi)外同類藥物研究/上市現(xiàn)狀，④申請項目的基本狀況等。其中，結(jié)構(gòu)來源主要分析化合物是全新結(jié)構(gòu)、已有母核的結(jié)構(gòu)改造還是已上市藥物的成鹽或成酯等，藥理學分類主要結(jié)合申請人提供的研究信息判斷其為新機制新靶點還是已有成藥的作用機制或靶點。從以上兩點可對其成藥性與風險性作初步判斷，例如全新結(jié)構(gòu)、基于新機制新靶點的化合物，其所隱含的開發(fā)風險遠高于已上市藥物的成鹽或成酯，其成藥的可能性也相對較低。

2.2 目標適應(yīng)證與未被滿足的臨床需求

新藥開發(fā)的目的，一方面可能是為了增加藥物的可及性，一方面可能是為了解決現(xiàn)有藥物存在的問題。因此需要充分了解目標適應(yīng)證，包括流行病學證據(jù)、疾病的嚴重程度和預(yù)后情況、目前已有的治療手段及其不足、目標適應(yīng)證藥物研發(fā)趨勢與經(jīng)驗。

2.2.1 了解目標適應(yīng)證與未被滿足的臨床需求重點考慮目標適應(yīng)證的疾病特征和流行病學證據(jù)、現(xiàn)有的診療指南與該適應(yīng)證領(lǐng)域的醫(yī)學實踐狀況，判斷藥物治療是否存在未被滿足的臨床需求以及臨床需求的強度。既要了解國際現(xiàn)狀，更要強調(diào)國內(nèi)的實際情況，因為某一適應(yīng)證特征有可能存在重大的國內(nèi)外差異。

2.2.2 藥物研發(fā)趨勢與經(jīng)驗獲取充分的同領(lǐng)域藥物研發(fā)趨勢和成功/失敗的經(jīng)驗信息。一方面需要關(guān)注成功的案例與臨床進程。例如，葡萄糖轉(zhuǎn)運體在葡萄糖水平調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用，是已知的體內(nèi)過程，但將其作為治療糖尿病的作用機制/靶點并有藥物成功上市還是近幾年的事。而對于一個體內(nèi)正常過程的干預(yù)，是否能引起不可預(yù)期的風險，只有進行了大規(guī)模臨床試驗或應(yīng)用后才能有相應(yīng)的結(jié)論。因此在基于某一機制的第一個藥物尚未上市之前，即使是進入了III期臨床試驗也存在很大的成藥性風險，當然也不乏上市后又撤市的案例。在我國第一個原研葡萄糖轉(zhuǎn)運體相關(guān)藥物的審評過程中，期間國際上第一個同靶點藥物上市了，進而獲取了大量的參考信息，對其風險識別和管控發(fā)揮了重要作用。

另一方面，失敗的案例及原因更值得關(guān)注，特別是申請人對失敗原因的認知和應(yīng)對策略。例如，葡萄糖激酶激活劑（GKA）是目前糖尿病領(lǐng)域的一個熱門靶點，但至今尚未有藥物成功上市。葡萄糖激酶在人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡中具有核心地位，能感應(yīng)葡萄糖變化引起胰島素釋放。GKA臨床擬用于2型糖尿病治療，包括餐后血糖升高的2型糖尿病和仍保持β細胞功能的晚期2型糖尿病等。目前有數(shù)十個相關(guān)化合物開展了臨床試驗，但其中有半數(shù)已終止臨床試驗，涉及羅氏、輝瑞、安進、默克、阿斯利康、禮來等國際大型制藥公司。GKA終止臨床試驗的原因是多方面的，包括安全性、肝臟選擇性、胰島-肝臟協(xié)同性、臨床受試患者選擇等問題。某制藥公司先后開發(fā)了4代GKA，第二代（GKA2）順利進入Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果也顯示能有效控制患者24 h血糖，但用藥6～10周后人體出現(xiàn)劑量相關(guān)性轉(zhuǎn)氨酶水平可逆性升高，而在大鼠26周和犬52周重復(fù)給藥毒性試驗并未出現(xiàn)肝酶相關(guān)問題，可見這些安全性問題是非預(yù)期的。后經(jīng)研究分析發(fā)現(xiàn)，是由于人體內(nèi)出現(xiàn)的一個暴露量超過10%的代謝產(chǎn)物所致，而該產(chǎn)物在非臨床試驗采用的動物體中較少出現(xiàn)，且與GKA2結(jié)構(gòu)相關(guān)，因此該臨床試驗終止。該制藥公司開發(fā)的第三代產(chǎn)品GKA3，臨床前的動物試驗中未發(fā)現(xiàn)類似代謝產(chǎn)物，但在Ⅰ期臨床試驗中人體又出現(xiàn)了類似代謝產(chǎn)物。由于當時是Ⅰ期臨床試驗，用藥時間較短，人體并未出現(xiàn)肝酶升高。但由于存在類似的代謝產(chǎn)物，推斷可能有類似的安全性問題，因此也終止了該產(chǎn)品的臨床試驗。在第四代產(chǎn)品GKA4的開發(fā)過程中，針對安全性相關(guān)的代謝產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)改造，理論上剔除了可能產(chǎn)生類似代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，臨床前的動物試驗中也未發(fā)現(xiàn)類似代謝產(chǎn)物，非臨床安全性評價結(jié)果支持進行臨床試驗。目前該產(chǎn)品已在中國申報并獲得臨床試驗批件，但分析上述幾代產(chǎn)品的開發(fā)經(jīng)驗，認為可能存在以下待人體試驗驗證的問題：①結(jié)構(gòu)改造是否真正除去了類似代謝產(chǎn)物？②非臨床毒性與人體毒性的相關(guān)性，人體肝臟毒性是否“真”由該代謝物引起，還是作用靶點、化合物毒性等存在種屬差異？因為并沒有確認代謝產(chǎn)物是引起肝毒性的原因或唯一原因，故該產(chǎn)品的成藥性有待逐步探索，首先在Ⅰ期臨床試驗中重點考察是否出現(xiàn)類似代謝產(chǎn)物？如果不出現(xiàn)，Ⅱ期臨床試驗在探索有效性的過程中，需要觀察肝臟毒性，如果有效同時也沒有出現(xiàn)安全性擔憂，其成藥性增加。另一方面，如果Ⅰ期臨床試驗中還是出現(xiàn)了類似的代謝產(chǎn)物，在沒有發(fā)現(xiàn)安全性問題的前提下是繼續(xù)進行臨床試驗，還是參考先前化合物的經(jīng)驗就此終止均是需要考慮的問題。

2.2.3 判斷申報品種對臨床需求的滿足潛力和強度需要考慮：①所研究的產(chǎn)品是否符合當前診療指南所涉及的環(huán)節(jié)之一。②根據(jù)疾病特點以及當前的診療指南、醫(yī)學實踐等，是否存在藥物干預(yù)的合理窗口期。例如，急性缺血性腦卒中早期藥物干預(yù)的窗口期很短，使得藥物開發(fā)變得困難重重；反之，高血壓等慢性疾病則允許藥物可以在比較寬松的窗口期進行探索。

2.3 整體開發(fā)思路和計劃

主要關(guān)注申請人是否已制定人體試驗研究路徑的整體規(guī)劃，所申請的研究處于規(guī)劃中的哪個階段，或尚未有整體或階段性研究規(guī)劃，僅僅就申請項目本身提出了特定階段的研究問題/方案。

2.4 擬開展的臨床試驗

了解申請項目的基本情況，如擬開展哪一期/哪一階段的人體臨床試驗，其中包括受試樣本量、試驗持續(xù)的時間、給藥方案、研究的規(guī)模（地點）等，為后續(xù)技術(shù)評價提供參考基礎(chǔ)。

2.5 支持當前申請的關(guān)鍵科學實證

關(guān)注支持當前申請的依據(jù)，主要是從有效性立題依據(jù)方面考慮，這些支持性的證據(jù)主要來源于臨床試驗、基礎(chǔ)研究或其他相關(guān)信息。

2.5.1 來源于臨床試驗的信息在某個化合物的臨床試驗過程中，可能會發(fā)現(xiàn)新的臨床應(yīng)用，而新的應(yīng)用往往與原來預(yù)期的適應(yīng)證相去甚遠。如枸櫞酸西地那非的發(fā)現(xiàn)是個偶然，但卻開辟了一個全新的治療領(lǐng)域。如果支持性信息來源于臨床試驗，需要關(guān)注這些信息的證據(jù)強度，包括①是個案病例還是一定規(guī)模的可重復(fù)的案列；②是否符合當前醫(yī)學實踐標準；③有無化合物在臨床上已走通該治療途徑，所使用的是替代終點還是臨床終點。

2.5.2來源于基礎(chǔ)研究的信息目前從實驗室開始的基礎(chǔ)研究，仍是大多數(shù)藥物開發(fā)的標準路徑。如果支持性信息來源于基礎(chǔ)研究，需關(guān)注這些信息的證據(jù)強度，包括：①是單一實驗室研究結(jié)果，還是國內(nèi)國際有同行研究結(jié)果，且有文獻報道；②方法學的可靠性，作用機制、采用的模型等與人體的相關(guān)性；③有無相似作用機制的化合物進入臨床，已完成的臨床試驗結(jié)果如何，終點指標與臨床的相關(guān)性如何等。

2.5.3 其他證據(jù)有些情況下，特別是已有同作用機制的藥物成功上市、沒有合理的模型時，可通過橋接性信息獲取對申請項目的支持性信息，如作用機制研究、藥物代謝分布研究信息等。

2.6 對研究方案的整體性與科學性的評估

從目前國際研究趨勢看，新藥開發(fā)是以臨床試驗方案為主導的研究評價模式。傳統(tǒng)的臨床試驗分期越來越模糊，近期美國FDA批準上市的幾個新藥也證實了這點，一個藥物能否上市取決于獲得的數(shù)據(jù)能否支持其安全性、有效性的評價，而非是否進行了完善的各期臨床試驗。非臨床及藥學研究的內(nèi)容和時間安排要根據(jù)擬定進行的臨床試驗內(nèi)容來確定，而研究與評價是伴隨而行的，邊研究邊評價邊決策。

對研究方案的整體性與科學性的評估主要是對擬定的臨床方案進行評估，涉及內(nèi)容包括：①基本研究假設(shè)，在不同研究階段應(yīng)辨析申請人提出的問題或假設(shè)是否與總體研發(fā)計劃相吻合，并判斷申請人提出的臨床試驗?zāi)Ｐ湍芊窕卮鹚岢龅膯栴}；②研究人群，包括人群特征與入排標準等；③療效指標，與現(xiàn)研究階段是否吻合以及指標的科學性；④研究周期，是否符合疾病特點，是否有前期試驗數(shù)據(jù)支持；⑤給藥方法和依據(jù)，根據(jù)適應(yīng)證特點并結(jié)合前期研究結(jié)果，判斷推薦的給藥方法是否科學合理，是否有充分數(shù)據(jù)支持；⑥控制偏倚手段，是否是同一研究背景和研究條件之下的隨機、雙盲、平行對照試驗等；⑦數(shù)據(jù)管理，研究中數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)標準化等問題是否明確；⑧申請人的風險管控措施，是否建立了安全信息的收集分析、評估、決策機制，關(guān)鍵的安全性指標或檢測項目是否與本階段的研究目的相符合。

2.7 安全性評估

基于擬定的臨床試驗方案，對化合物自身研究數(shù)據(jù)、同類化合物或同類作用機制藥物的研究數(shù)據(jù)以及制劑相關(guān)的安全性信息進行評估，判斷現(xiàn)有數(shù)據(jù)能否支持臨床試驗的安全性，并提出可能需要注意的風險控制點。

2.7.1 來自化合物自身風險信號對已完成安評工作進行的評估，其中發(fā)現(xiàn)了哪些重要的安全性信號，判斷其是否支持當前階段的研究；對已進入臨床試驗的，則要同時評估既往臨床試驗是否出現(xiàn)了風險信號，并關(guān)注動物與人體的相關(guān)性。根據(jù)臨床試驗方案，評價上述非臨床及臨床風險信號是否有相應(yīng)的對策。例如，某制藥公司開發(fā)的小分子B-Raf 激酶抑制劑，擬用于黑色素細胞瘤的治療。在早期非臨床試驗中，大鼠和犬1個月重復(fù)給藥的毒性試驗中出現(xiàn)上皮增生病變，包括非腺性胃黏膜上皮、膀胱上皮和尾部皮膚可見明顯的上皮增生變化，且膀胱上皮增生在停藥后1個月內(nèi)未能完全恢復(fù)。分析認為，給藥1個月內(nèi)鼠和犬即出現(xiàn)顯著的上皮增生，可能與化合物的藥理作用機理相關(guān)，而據(jù)相關(guān)文獻報道抑制 B-Raf激酶可能產(chǎn)生致癌風險，最終該制藥公司放棄了該化合物的開發(fā)。現(xiàn)有已上市同類藥物中確實也發(fā)現(xiàn)導致人體腫瘤發(fā)生的報道，提示致癌性風險可能與其作用機制相關(guān)，因此上述化合物雖尚未進入實質(zhì)性的成藥性評價階段，但可基于同類藥物/同類作用機制的研究信息作出保守性決策。

2.7.2 來自同類化合物、同類機制等研究的風險信號如果已有同類結(jié)構(gòu)或同類作用機制的藥物已進入臨床試驗或上市，則應(yīng)盡量收集相關(guān)研究信息，特別是安全性信息。分析動物與人體反應(yīng)的相關(guān)性，在人體的研究方案中設(shè)置相應(yīng)的對策。

2.7.3 制劑質(zhì)量風險用于早期臨床試驗的受試物質(zhì)量與非臨床試驗的受試物質(zhì)量、后續(xù)臨床試驗采用的受試物質(zhì)量與前期已完成臨床試驗采用的受試物質(zhì)量是否具有可比性，關(guān)注受試物所含雜質(zhì)的性質(zhì)與含量。

2.8 臨床試驗過程中風險控制

基于上述對擬定的臨床試驗方案、安全性信息的評估，分析臨床試驗方案中是否有足夠的風險控制措施。具體內(nèi)容包括：臨床試驗設(shè)計中受試者是健康志愿者還是根據(jù)安全性風險信號和臨床試驗本身選擇相應(yīng)的患者群；針對已知潛在風險，監(jiān)測程序是否完善，能否有效暴露并能識別出安全性信號，是否有不能接受的系統(tǒng)風險；臨床試驗方案是否基于風險分析制定了必要的風險控制手段；是否有針對風險控制手段評估改進的機制。

臨床試驗相關(guān)組成單位的控制風險能力也是研究評價中需要關(guān)注的方面，包括申請人、合同研究組織（contract research organization，CRO）、主要研究者（principle investigator，PI）、倫理委員會的審查情況等，如申請人是否有相應(yīng)創(chuàng)新研究經(jīng)驗、是否有本領(lǐng)域研究的經(jīng)驗等。

2.9 藥學研究

與仿制藥不同，創(chuàng)新藥的藥學研究是伴隨其開發(fā)過程不斷探索完善的。在IND階段需關(guān)注的內(nèi)容主要有：①藥學研究的深度和廣度是否與當前研發(fā)階段相適應(yīng)；②現(xiàn)階段已經(jīng)確定的和后續(xù)研發(fā)進程中需要探索、完善的藥學問題；③在下一研發(fā)階段需要重點關(guān)注和解決的藥學問題等。

2.10 技術(shù)結(jié)論

歸納總結(jié)前述背景性信息和評價性信息，判斷當前獲取的證據(jù)是否支持申請人擬定的研究方案。如果支持，則需要明確支持的臨床探索范圍、相應(yīng)的風險提示、后續(xù)需要進一步開展的支持性研究及其他相關(guān)方面如PI、CRO、倫理委員會的工作等。如果現(xiàn)有證據(jù)不支持擬定的臨床試驗方案，則需要明確其缺陷所在及后續(xù)應(yīng)關(guān)注的問題。

3 結(jié)語

我國的IND尚屬起步階段，雖然已進行了大量的探索和嘗試，但從總體來看IND機制還不完善。IND綜合評價結(jié)構(gòu)化的邏輯評價模式是一種方法，不僅僅是評價機構(gòu)的評價決策方式，也可作為申請人研究、舉證、決策的邏輯參考，而成藥性評價可能延續(xù)至臨床開發(fā)的早期過程中。

聲明：本文涉及的藥物信息均來源于公開的信息資源。

[專家介紹]王慶利 :男，藥理學博士，主任藥師，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心藥理毒理學部副部長。中國毒理學會理事，中國毒理學會生殖毒理專業(yè)委員會副主任委員，中國毒理學會藥物毒理與安全性評價專業(yè)委員會副主任委員，中國毒理學會毒理學資格認證委員會委員等。

自2002年以來主要從事化學藥物與生物制品新藥的有效性與安全性評價研究工作，主持多個非臨床安全性研究技術(shù)指導原則的起草和轉(zhuǎn)化，涉及急性毒性試驗、生殖毒性試驗、遺傳毒性試驗、兒科用藥非臨床安全性研究、眼刺激性試驗、輔料非臨床安全性研究、腦卒中新藥非臨床有效性研究、復(fù)方有效性研究、創(chuàng)新藥研究策略等多個方面。

Logical Structure of Comprehensive Evaluation for Investigational New Drug and Druggablity

WANG Qingli

(Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China)

Based on each subject information making comprehensive evaluation of safety, effi cacy and quality control aspects is the soul of new drug research and evaluation. It is a comprehensive decision-making process of multi-disciplinary and multi-organization participation. According to the working experience of the new drug evaluation research, a logical, structural thinking model for decision-making in investigational new drug (IND) comprehensive evaluation was introduced, which may help to the organic integration of different professional technical information and conclusion, to make a scientific decision.

investigational new drug; comprehensive evaluation; druggablity

R95

A

1001-5094（2015）01-0001-04

接受日期：2014-12-08

*通訊作者：王慶利，藥理學博士，主任藥師；

研究方向：藥物評價；

Tel：010-68585566；E-m ail：wangql@cde.org.cn

熱點藥物追蹤