化學(xué)前沿 (2014年6月發(fā)布）

湯森路透

·全球藥訊·
GLOBAL PHARMACEUTICAL INFORMATION

化學(xué)前沿 (2014年6月發(fā)布）

湯森路透

“化學(xué)前沿”通過化學(xué)家的視角，揭示了生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域內(nèi)新的理念和成就。報(bào)告中的見解和信息來自湯森路透Integrity數(shù)據(jù)庫。該數(shù)據(jù)庫整合了生物學(xué)、化學(xué)和藥理學(xué)信息。2014年6月發(fā)布的報(bào)告包括有機(jī)合成路線展示、研究中的分子骨架、新化合物的作用機(jī)制、新研發(fā)管線等幾個(gè)部分，分章別類地闡述了篩選療效和安全性更好的藥物的基本方面，并介紹了帕金森病治療藥物的研究現(xiàn)狀。

生物醫(yī)藥研究；有機(jī)合成；分子骨架；帕金森病

The Cutting Edge of Chemistry (Issued June 2014)

“化學(xué)前沿”綜述了化學(xué)領(lǐng)域最新合成路線、分子骨架、作用機(jī)制及新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，不斷推進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)和研究。其中，“有機(jī)合成路線展示”部分精選了全世界當(dāng)前市場上或在研的藥物、藥物化學(xué)領(lǐng)域首次發(fā)表的文章及當(dāng)前專利文獻(xiàn)中介紹的前沿有機(jī)合成路線，提供了具有生物活性化合物的最先進(jìn)合成方法，演示了新型合成方法如何制造出目標(biāo)中間體或藥物，聚焦最近報(bào)道的2種化合物的放射合成，旨在推進(jìn)一種最常見癡呆癥——阿爾茨海默病領(lǐng)域的研究。這2種化合物分別是[18F]THK-5105和[11C]貝沙羅汀，前者是tau聚合物的影像探針，后者的制備目的是闡明該病治療中視黃醇X受體激動劑的潛在作用。

具有生物活性的新化學(xué)骨架是藥物化學(xué)重大進(jìn)展的基礎(chǔ)。化學(xué)家在藥物發(fā)現(xiàn)過程中常從新型化學(xué)結(jié)構(gòu)入手。分子骨架是構(gòu)件塊，在此基礎(chǔ)上可構(gòu)建結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的活性化合物。開發(fā)藥物的分子世界浩瀚無邊，化學(xué)家迄今僅探索了冰山一角，但始終孜孜不倦在開拓其疆界?！把芯恐械姆肿庸羌堋敝v述的就是這一領(lǐng)域的辛勤工作。

查找更具選擇性的新靶標(biāo)，對于保持藥物研究的競爭優(yōu)勢至關(guān)重要。事實(shí)上，任何藥物研發(fā)極早期的精確鑒定靶標(biāo)和驗(yàn)證過程，會讓新藥臨床申請和強(qiáng)大知識產(chǎn)權(quán)策略的成功和失敗出現(xiàn)差異?！靶路肿幼饔脵C(jī)制”報(bào)道了早期研究這一關(guān)鍵領(lǐng)域的亮點(diǎn)。

“新研發(fā)管線”從最新科學(xué)文獻(xiàn)和會議中甄選即將步入研發(fā)領(lǐng)域的新分子實(shí)體（new molecular entities,NMEs）。并未讓人驚訝的是，行業(yè)和學(xué)界的這些研究項(xiàng)目是這一過程早期步驟的高峰：發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)化學(xué)結(jié)構(gòu)、鑒別具有吸引力的新作用機(jī)制并確定合成的可行性。

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，目前全球罹患人數(shù)超過500萬。本文簡要概述了該病及其最新治療方法。

1 有機(jī)合成路線展示

西方國家醫(yī)學(xué)的進(jìn)步、豐富的食物以及生活標(biāo)準(zhǔn)的提高，造就了龐大的老齡化人群；道路交通事故及自然災(zāi)害減少，則讓平均壽命進(jìn)一步延長。當(dāng)然，包括遲發(fā)型阿爾茨海默病在內(nèi)的一些稱之為老年病的風(fēng)險(xiǎn)也與長壽率平行升高。

對于參與診斷和藥物干預(yù)的人員，這種癡呆癥都是其工作中的重中之重。癡呆是一般術(shù)語，用于形容患者會出現(xiàn)的相關(guān)嚴(yán)重記憶減退和認(rèn)知缺陷，而阿爾茨海默病約占癡呆發(fā)生率的3/4[1]。鑒于阿爾茨海默病會迅速導(dǎo)致患者嚴(yán)重的認(rèn)知衰退，且其給醫(yī)療工作者和病患家屬造成了種種相關(guān)問題，治療和診斷的進(jìn)展都讓人憂心忡忡。目前越來越多的研究都將重點(diǎn)放在闡述tau聚合物在阿爾茨海默病中的作用。由于tau靶向探針很少，因此亟需造影劑支持這些研究[2]。普林斯頓大學(xué)和賓夕法尼亞大學(xué)展開合作，開發(fā)了含氟乙醇的正電子發(fā)射斷層攝影(PET)18F-標(biāo)記探針的對映選擇性制備新方法[3]。該操作依賴的是使用新型催化劑[18F](salen)CoF，可讓18F標(biāo)記在溫和的反應(yīng)條件下直接插入合成的后期步驟。目前已通過多種脂肪族底物驗(yàn)證了這一方法的性能。在多種示例中，科研人員成功制備了一種tau聚合物探針（1，[18F]THK-5105，數(shù)據(jù)庫條目編號：772813），目前正對其進(jìn)行臨床開發(fā)，合成路線見圖1。

圖1 [18F]THK-5105的對映選擇性合成Figure1 Enantioselective synthesis of [18F]THK-5105

與PET成像同樣相關(guān)的，麻省總醫(yī)院和波士頓的哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員解釋了如何通過銅介導(dǎo)從二氧化碳固定C-11合成[11C]貝沙羅?。?，數(shù)據(jù)庫條目編號：214151），合成路線見圖2[4]。貝沙羅汀是視黃醇X受體（RXR）激動劑，已獲批治療癌癥。多項(xiàng)研究提示RXRs對阿爾茨海默病的發(fā)生有一定作用[5]。尤其對于貝沙羅汀，一些實(shí)驗(yàn)室證明其具有清除小鼠腦內(nèi)β-淀粉酶的作用，其他實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能下降。不過，由于其他團(tuán)隊(duì)尚無法重現(xiàn)這些陽性結(jié)果，從而引發(fā)了爭論[6]。

盡管存在爭議，但患者要求超說明書使用貝沙羅汀的呼聲強(qiáng)烈，家屬也施壓要求開展人體臨床試驗(yàn)。因此，Boston團(tuán)隊(duì)合成了貝沙羅汀的11C同位素分子供PET研究之用，從而可對該化合物可作用于大腦哪些部位、與腦化學(xué)的聯(lián)系及其結(jié)果進(jìn)行研究。11C同位素增強(qiáng)PET研究最終可證明RXR激動劑（包括貝沙羅汀本身）對治療阿爾茨海默病是否有作用。

圖2 [11C]貝沙羅汀的合成Figure 2 Synthesis of [11C]bexarotene

2 研究中的分子骨架

此節(jié)展示了一系列新型骨架，這些新合成模板可為發(fā)現(xiàn)新的治療藥物奠定了基礎(chǔ)。

2.1 磷酸二酯酶10 (PDE10) 抑制劑

默克（Merck）公司的科學(xué)家采用碎片方法鑒定磷酸二酯酶10 (PDE10) 抑制劑。含嘧啶組分的首個(gè)苗頭化合物，首次通過篩查低相對分子質(zhì)量化合物庫而鑒別出來，隨后與PDE10A形成共晶進(jìn)行X線晶體結(jié)構(gòu)分析支持優(yōu)化，并進(jìn)行計(jì)算機(jī)建模，最終得到一種對其他磷酸二酯酶具有高親和力和選擇性的候選藥（3，數(shù)據(jù)庫條目編號：769339）[7]。

2.2 免疫疾病治療藥

俄勒岡州立大學(xué)（OSU）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)專注于免疫刺激劑，特別是芳烴受體（AhR）激動劑的作用。AhR是一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，對免疫和炎癥反應(yīng)具有多種作用[8]。已知AhR激動劑可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），因此在免疫介導(dǎo)疾病中可作為治療干預(yù)的有用靶標(biāo)。OSU團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種測定方法，鑒定出Treg誘導(dǎo)的化合物，并在ChemBridge的小分子庫中篩選，發(fā)現(xiàn)苯咪唑異喹琳10-Cl-BBQ（4，數(shù)據(jù)庫條目編號：843503）是一種強(qiáng)效AhR配體。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，該化合物可以AhR依賴方式，阻止移植物抗宿主疾病的發(fā)生。有人認(rèn)為，10-Cl-BBQ能以與2,3,7,8-四氯二苯并-對-二惡英（TCDD，一個(gè)眾所周知的AhR配體）相似的方法，與受體相互作用，原因在于兩者都有平面構(gòu)型。

2.3 神經(jīng)退行性疾病治療藥

強(qiáng)效和選擇性神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）抑制劑有望治療多種重要疾病，包括卒中、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。由美國西北大學(xué)、歐文加州大學(xué)、位于圣安東尼奧的得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心、布拉格查理大學(xué)組成的一個(gè)國際研究團(tuán)隊(duì)指出，神經(jīng)退行性疾病與高水平的神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO）相關(guān)。阻斷nNOS便可使這種小分子具有治療作用。正如實(shí)驗(yàn)室測定所證明的那樣，該團(tuán)隊(duì)報(bào)道氨基喹啉結(jié)構(gòu)（代表化合物：5，數(shù)據(jù)庫條目編號：843968）比模擬L-精氨酸的其他化合物療效更好，口服生物利用度更好[9]。

2.4 多任務(wù)腙

Saco制藥公司稱抗高血壓和抗菌血管緊張素AT2受體拮抗劑對2個(gè)重要的醫(yī)療領(lǐng)域可能都有一定作用。該公司設(shè)計(jì)了含有2 種已知具有生物學(xué)活性組分（咪唑和腙）的一系列化合物（代表化合物：6，數(shù)據(jù)庫條目編號：845302）。構(gòu)效關(guān)系研究表明，具有不可替代苯環(huán)或供電子基團(tuán)取代苯環(huán)的化合物活性最佳[10]。

2.5 治療丙型肝炎病毒感染的6-氨基喹啉類化合物

丙肝病毒肆虐橫行，人們竭力研發(fā)治療藥物。由意大利、瑞典和美國的相關(guān)研究機(jī)構(gòu)組成的一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)，集中全力研究了一種RNA導(dǎo)向的RNA聚合酶(NS5B)抑制劑[11]。他們曾證明6-氨基喹啉骨架具有獨(dú)特的位置，可作為新型抗生素和抗病毒結(jié)構(gòu)的本源，將氟喹諾酮C-6位置的氟基團(tuán)以一個(gè)氨基酸基團(tuán)取代后，合成了最強(qiáng)效的NS5B聚合酶抑制劑（7，數(shù)據(jù)庫條目編號：845452，IC50=69 nmol·L-1），這在以前尚未報(bào)道。

2.6 單羥酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑

Scripps研究所的一個(gè)團(tuán)隊(duì)稱，單羥酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (MCT1) 抑制劑（代表化合物：8，數(shù)據(jù)庫條目編號：846090）為開發(fā)新型溶瘤藥物帶來希望[12]。在2014年3月的美國化學(xué)學(xué)會年會上，該團(tuán)隊(duì)指出，眾所周知的是，癌細(xì)胞通過快速糖酵解獲取大量能量，即使在需氧條件下亦如此。MCTs可“沖洗”副產(chǎn)物乳酸，防止細(xì)胞pH降得過低?，F(xiàn)在已知有4種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中MCT1和MCT4 這2種在腫瘤細(xì)胞中最為活躍。抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可阻斷乳酸外流，從而選擇性地毒死腫瘤細(xì)胞。Scripps團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)包括蝶啶、黃嘌呤和黃酮類在內(nèi)的3種新型骨架都有潛在的MCT抑制作用，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化可開發(fā)成抗腫瘤藥物。

2.7 潛在神經(jīng)增效劑

美國埃默里大學(xué)的研究人員在篩查Asinex和ChemDiv庫后進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到了含有N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的GluN2C陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些受體控制著興奮性突觸傳遞中的鈣離子的流動，因此參與各種神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展。一種新型吡咯酮（代表化合物：9，數(shù)據(jù)庫條目編號：847118）作為先導(dǎo)化合物，對增強(qiáng)含有GluN2C亞單位的NMDA受體的作用，選擇性在100倍以上[13]。

2.8 雷帕霉素哺乳動物靶蛋白抑制劑

雷帕霉素及其類似物統(tǒng)稱為雷帕類似物，是絲氨酸/蘇氨酸激酶等假想為雷帕霉素哺乳動物靶標(biāo)（mTOR）的抑制劑。其潛在作用在于其溶瘤活性及遏制腫瘤血管生成?？上У氖?，治療期間出現(xiàn)的耐藥性及與其他傳統(tǒng)化療藥聯(lián)合使用時(shí)出現(xiàn)的毒性，妨礙了其臨床開發(fā)。法國研究人員認(rèn)識到人體內(nèi)可能存在負(fù)反饋環(huán)，導(dǎo)致mTORC2抑制作用缺乏而激活PI3K。因此他們正在將苯并呋喃衍生物作為一類新的mTOR信號傳導(dǎo)抑制劑進(jìn)行開發(fā)，其靶標(biāo)是PI3K或PI3K /mTOR激酶。目前已測試了70個(gè)此類化合物對各種癌細(xì)胞系（包括各種人體結(jié)腸、卵巢、肺部、乳腺、前列腺和頭頸部癌癥）的抗增殖活性，最后得到幾個(gè)先導(dǎo)物，IC50為30～140 μmol·L-1。值得一提的是，其中一個(gè)化合物BFD27（10，數(shù)據(jù)庫條目編號：847737）被用于設(shè)計(jì)親和力配體，以顯示這類化合物與mTOR相互作用，而與同一信號通路上的其他蛋白質(zhì)無相互作用[14]。

3 新分子作用機(jī)制

任何產(chǎn)物的作用方式都是了解如何改善化合物設(shè)計(jì)和如何發(fā)現(xiàn)潛在副作用較少的更強(qiáng)效先導(dǎo)物的關(guān)鍵所在。本部分列出一系列熱點(diǎn)化合物（見表1）。

表1 具有新作用機(jī)制的熱點(diǎn)化合物Table1 A range of facinating compounds with new molecular mechanisms of action

4 新研發(fā)管線

新研發(fā)管線精準(zhǔn)定位即將步入研發(fā)領(lǐng)域的NMEs。本節(jié)將介紹在老齡化人群中發(fā)生率高的疾病，包括糖尿病、肥胖、關(guān)節(jié)炎、自身免疫疾病、帕金森病、高血壓及癌癥的相關(guān)治療藥物的研究近況（見表2）。

表2 進(jìn)入研發(fā)領(lǐng)域的新分子實(shí)體Table2 New molecular entities ready to progress into the R&D arena

續(xù)表2

5 帕金森病及其治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀

帕金森病又稱震顫麻痹，屬于一種進(jìn)行性、多灶性的神經(jīng)退行性疾病。2005年，估計(jì)全球有410萬50歲以上人群罹患帕金森病。到2030 年，預(yù)計(jì)這一數(shù)字將翻番達(dá)到870萬，非西方國家罹患人數(shù)日漸增多（資料來源：湯森路透Incidence and Prevalence Database）。

該病的癥狀呈多樣性，包括運(yùn)動性殘疾、便秘、性功能障礙、睡眠障礙、精神異常和認(rèn)知障礙，如學(xué)習(xí)和言語記憶損害（資料來源：湯森路透IntegritySM疾病綜述：帕金森?。?。據(jù)西班牙（德烏斯托大學(xué)，Galdakao醫(yī)院）和美國（Kessler基金會）研究人員努力合作的成果顯示帕金森病患者存在信息獲取缺陷：與正常受試者相比，該病患者表現(xiàn)出學(xué)習(xí)新事物的能力下降[30]。

在疾病早期階段，藥物干預(yù)對癥狀的改善效果不錯(cuò)，但晚期帕金森病對藥物治療的耐藥性越來越重。左旋多巴和其他多巴胺能藥物是帕金森病的主要干預(yù)藥物。盡管該病的潛在機(jī)制細(xì)節(jié)仍不清楚，但在早期階段補(bǔ)充多巴胺至關(guān)重要，正是多巴胺缺陷導(dǎo)致了癥狀的出現(xiàn)。事實(shí)上，對左旋多巴或阿樸嗎啡的應(yīng)答被視為存在該疾病而非病因不同的類似癥狀的臨床證據(jù)（資料來源：湯森路透IntegritySM疾病綜述：帕金森病）。

目前開發(fā)的帕金森病治療方法有數(shù)種，其中2種前景廣闊。第1個(gè)是腺苷A2A受體拮抗劑伊曲茶堿（數(shù)據(jù)庫條目編號：411490）。這種新型治療藥物作為一種非多巴胺能療法，與傳統(tǒng)多巴胺能治療藥物可互為補(bǔ)充。該藥于2013年在日本上市，其作用是調(diào)節(jié)神經(jīng)節(jié)基礎(chǔ)神經(jīng)傳遞以控制運(yùn)動功能；可縮短中期和晚期患者對多巴胺能治療的“失能”時(shí)間，看似在一定的左旋多巴胺水平下降低運(yùn)動障礙程度。目前正在開展關(guān)于伊曲茶堿的全球性Ⅲ期臨床試驗(yàn)[31]，但其尚未獲得FDA批準(zhǔn)。其他腺苷A2A受體拮抗劑正在開發(fā)之中（見表3）。

表3 用于帕金森病的腺苷A2A受體拮抗劑Table3 Adenosine A2Areceptor antagonists in development for Parkinson’s disease

煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）是第2條前景光明的研究道路，原因是流行病學(xué)研究提示吸煙者的帕金森病發(fā)生率較低[32]。最新發(fā)現(xiàn)提示可能存在帕金森病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)節(jié)子，使得尼古丁對一種基因型有益，對另一基因型的作用保持中立而對第3種基因型則有害[33]。研究所圍繞的思路是nAChR可能有益[34]，據(jù)此，目前研究人員正在積極開發(fā)3個(gè)重要化合物：巴黎醫(yī)院開展了尼古?。〝?shù)據(jù)庫條目編號：70191）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)；拉什大學(xué)醫(yī)療中心在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中使用了酒石酸伐侖克林（數(shù)據(jù)庫條目編號：330290）；Targacept公司則正在進(jìn)行TJ-314049（數(shù)據(jù)庫條目編號：779307）的臨床前試驗(yàn)。

辨別帕金森病的潛在機(jī)制花費(fèi)了很大精力。在最近發(fā)表的一篇文章中，巴塞羅那瓦爾德希布倫研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，取自已逝患者的一種病理性神經(jīng)毒性人體α-突觸核蛋白，在實(shí)驗(yàn)室小鼠和靈長類動物中可觸發(fā)神經(jīng)退行性變過程[35]。

除了以上所討論的靶標(biāo)外，圖3提供了帕金森病相關(guān)已驗(yàn)證靶標(biāo)的概覽。

老齡化人群意味著帕金森病等疾病的治療和處理將成為全世界醫(yī)療工作日益重要的一部分。醫(yī)藥企業(yè)向來根據(jù)最新的研究和臨床意義，來尋找新型靶標(biāo)及相關(guān)產(chǎn)品。

圖3 帕金森病靶標(biāo)圖譜Figure 3 Parkinson’s disease targetscape

[1]Reitz C,Brayne C,Mayeux R.Epidemiology of Alzheimer disease[J].Nat Rev Neurol, 2012, 7(3): 137.

[2]Sigurdsson E M.Tau immunotherapy and imaging[J].Neurodegener Dis,2014, 13(2/3): 103.

[3]Graham T J,Lambert R F,Ploessl K,et al.Enantioselective radiosynthesis of positron emission tomography (PET) tracers containing [18F] fuorohydrins[J].J Am Chem Soc,2014, 136(14): 5291.

[4]Rotstein B H,Hooker J M,Woo J,et al.Synthesis of [11C]bexarotene by Cu-mediated [11C]carbon dioxide fixation and preliminary PET imaging[J].ACS Med Chem Lett, 2014,5(6):668-672.

[5]Shudo K,Fukasawa H,Nakagomi M,et al.Towards retinoid therapy for Alzheimer’s disease[J].Curr Alzheimer Res,2009, 6(3): 302.

[6]LaClair K D,Manaye K F, Lee D L,et al.Treatment with bexarotene, a compound that increases apolipoprotein-E, provides no cognitive beneft in mutant APP/PS1 mice[J].Mol Neurodegener,2013, 8:18.

[7]Shipe W D, Abeywickrema P D,Barrow J C, et al.Discovery and optimization of a series of pyrimidine PDE10 inhibitors through fragment screening, structure-based design, and parallel synthesis: 247th ACS Natl Meet, Dallas, March 16-20, 2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst MEDI 20.

[8]Punj S,Kopparapu P,Jang H S,et al.Benzimidazoisoquinolines: a new class of rapidly metabolized aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligands that induce AhR-dependent Tregs and prevent murine graftversus-host disease[J].PLoS ONE,2014, 9(2): e88726.

[9]Cinelli M A,Li H,Chreifi G,et al.Simplified 2-aminoquinolinebased scaffold for potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibition[J].J Med Chem,2014, 57(4): 1513.

[10]Farghaly T A,Gomha S M,Abdalla M M.Synthesis of a new series of angiotensin II receptor antagonists and antibacterial agents[J].Arch Pharmacal Res,2014, 37(3): 306.

[11]Manfroni G,Cannalire R,Barreca M L,et al.The versatile nature of the 6-aminoquinolone scaffold: identifcation of submicromolar hepatitis C virus NS5B inhibitors[J].J Med Chem,2014, 57(5): 1952.

[12]Wang H,Yang C,Bannister T D,et al.Exploration of novel scaffolds for MCT1 inhibition:new antitumor agents: 247th ACS Natl Meet , Dallas, March 16-20,2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst MEDI 136.

[13]Zimmerman S S,Khatri A,Garnier-Amblard E C,et al.Design,synthesis, and structure-activity relationship of a novel series of GluN2C-Selective potentiators[J].J Med Chem,2014, 57(6): 2334.

[14]Serova M,Salome C,Narbonne V,et al.Benzofuran derivatives as a novelclass of mTOR signaling inhibitors:105th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR), San Diego,April 5-9,2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst 2531.

[15]Kreso A,van Galen P,Pedley N M, et al.BMI1 is a therapeutic target in colorectal cancer[J].Cancer Discov, 2014, 4(2): OF9.

[16]Kreso A,van Galen P,Pedley N M,et al.Self-renewal as a therapeutic target in human colorectal cancer[J].Nat Med,2014, 20(1): 29.

[17]Roecker A J,Mercer S P,Cox C D,et al.Discovery and early development of MK-1064: a potent, orally bioavailable, selective orexin 2 receptor antagonist (2-SORA) for the treatment of insomnia:247thACS Natl Meet , Dallas,March 16-20, 2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst MEDI 223.

[18]Roecker A J,Mercer S P,Cox C D,et al.Discovery of 5’’-chloro-N-((5,6-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)-2,2’:5’,3’’-terpyridine-3’-carboxamide (MK-1064): a potent, orally bioavailable, selective orexin 2 receptor antagonist that effectively promotes sleep in preclinical animal models:247thACS Natl Meet, Dallas, March 16-20, 2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst MEDI 33.

[19]Roecke A J,Mercer S P,Schreier J D,et al.Discovery of 5’’-chloro-N-((5,6-dimethoxypyridin-2-yl)methyl)-2,2’:5’,3’’-terpyridine-3’-carboxamide (MK-1064): a selective orexin 2 receptor antagonist (2-SORA) for the treatment of insomnia[J].ChemMedChem,2014, 9(2): 311.

[20]Lu M,Li P P,Bandyopadhyay G,et al.Characterization of a novel glucokinase activator in rat and mouse models[J].PLoS ONE,2014, 9(2): e88431.

[21]Zhang X, Fryknaes M,Hernlund E,et al.Induction of mitochondrial dysfunction as a strategy for targeting tumour cells in metabolically compromised microenvironments[J].Nat Commun,2014, 5: 3295.

[22]Lee C H.Targeting calcium channel blockers for the treatment of pain:247thACS Natl Meet, Dallas, March 16-20,2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst MEDI 5.

[23]Lucas M C,Bhagirath N, Chiao E,et al.Using ovality to predict nonmutagenic, orally efficacious pyridazine amides as cell specific spleen tyrosine kinase inhibitors[J].J Med Chem,2014, 57(6): 2683.

[24]Liao C,Hsu J,Kim Y,et al.Selective inhibition of spleen tyrosine kinase (SYK) with a novel orally bioavailable small molecule inhibitor, RO9021, impinges on various innate and adaptive immune responses: implications for SYKinhibitors in autoimmune disease therapy[J].Arthritis Res Ther,2013, 15(5): R146.

[25]Estrada A A,Chan B K,BakerGlenn C, et al.Selective, and brainpenetrant aminopyrazole leucinerich repeat kinase 2 (LRRK2) small molecule inhibitors[J].J Med Chem, 2014, 57(3): 921.

[26]Dominguez E, Galmozzi A,Chang J W,et al.Integrated phenotypic and activity-based profling links Ces3 to obesity and diabetes[J].Nat Chem Biol, 2014, 10(2): 113.

[27]Fryer R M,Ng K J,Nodop Mazurek S G,et al.G proteincoupled bile acid receptor 1 stimulation mediates arterial vasodilation through a K(Ca)1.1 (BK(Ca))-dependent mechanism[J].J Pharmacol Exp Ther, 2014, 348(3): 421.

[28]Vu H Y T,Pundir S,Solomon R V,et al.Anticancer effects and mechanism of VR23, a novel chloroquine derivative:105thAnnu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR), San Diego , April 5-9,2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst 4545.

[29]Pundir, S.A novel chloroquine derivative inhibits proteasome function, deregulates centrosome cycle and has selective anti-tumor activity:105thAnnu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR), San Diego,April 5-9,2014[C].[S.l.]:[s.n.],c2014:Abst 5478.

[30]Chiaravalloti N D,Ibarretxe-Bilbao N,DeLuca J,et al.The source of the memory impairment in Parkinson’s disease: acquisition versus retrieval[J].Mov Disord,2014, 29(6): 765.

[31]A 12-week randomized study to evaluate oral istradefylline in subjects with moderate to severe Parkinson’s disease (KW-6002)[EB/OL].[2013-10-24]https://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01968031.

[32]Kiyohara C,Kusuhara S.Cigarette smoking and Parkinson’s disease: a meta-analysis[J].Fukuoka Igaku Zasshi,2011,102(8): 254.

[33]Hill-Burns E M,Singh N,Ganguly P,et al.A genetic basis for the variable effect of smoking/nicotine on Parkinson’s disease[J].Pharmacogenomics J,2013,13(6): 530.

[34]Quik M,Perez X A,Bordia T.Nicotine as a potential neuroprotective agent for Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2012, 27(8): 947.

[35]Recasens A,Dehay B,Bové J, et al.Lewy body extracts from Parkinson disease brains trigger alpha-synuclein pathology and neurodegeneration in mice and monkeys[J].Ann Neurol,2014, 75(3): 351.

編者注：本文來源于湯森路透“制藥事務(wù)報(bào)告”（2014年6月發(fā)布），內(nèi)容有刪改，格式經(jīng)調(diào)整。

Thomson Reuters

The Cutting Edge of Chemistry discloses new ideas and achievements in the biomedical research feld with the chemist’s perspective in mind.Insights and information within this report are drawn from Thomson Reuters Integrity, the drug discovery database that combines biology, chemistry and pharmacology information.The report issued June 2014 has been organized into sections,including organic synthesis scheme showcase,scaffolds on the move,new molecular mechanisms of action and the starting line ,which delineate essential aspects of the search for better and safer drugs.And the research status of orphan drugs has also been introduced.

biomedical research;organic synthesis;scaffold;Parkinson’s disease

R914.5；R971

A

1001-5094（2015）01-0063-10