中醫(yī)藥防治慢性移植腎腎病的新思路※

張 纏王光策王鎖剛陳 杰

（1河南中醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 4 5 0 0 0 0；2河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，鄭州 4 5 0 0 0 0）

腎移植目前已成為終末期腎?。╡ n ds t a g e r e n a l d i s e a s e，E S R D）患者最有效的治療手段。隨著配型技術(shù)、外科水平及新型免疫抑制劑的不斷發(fā)展，急性排斥反應(yīng)(a c u t e r e j e c t i o n，A R)的發(fā)生率明顯下降，近期存活率已明顯提高，但遠期效果卻未能得以相應(yīng)的改善[1]。導(dǎo)致移植腎丟失、并使患者重返透析和再次移植的最主要原因是慢性移植腎腎病 (c h r o n i c a l l o g r a f t n e p h r o p a t h y，C A N)的發(fā)生，最終導(dǎo)致移植腎功能衰竭[2-3]，而移植腎功能衰竭患者的增加，使需要腎移植患者群體更為龐大，進一步加劇了供體器官短缺的矛盾。

1 CAN的發(fā)病機制

CAN臨床進展隱匿，缺乏特異性指標(biāo)和早期診斷方法。既往被稱為腎移植慢性排斥反應(yīng)（Renal allograft chronic rejection，CR），而現(xiàn)在認為CAN與CR有不同之處[4]。目前認為免疫和非免疫因素共同導(dǎo)致了CAN的發(fā)生，但具體發(fā)病機制仍不清楚。腎間質(zhì)纖維化是包括CAN在內(nèi)的各種腎臟疾病發(fā)展至終末期的共有特征[5]。而移植腎間質(zhì)纖維化是CAN病理改變的核心問題。腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生機制尚不完全清楚。腎間質(zhì)纖維化的本質(zhì)是在多種致病因子如炎癥、損傷等作用下，過量的細胞外基質(zhì) （Extracellular matrix，ECM）及成纖維細胞增生在腎間質(zhì)內(nèi)過度沉積，是纖維增生和分解不平衡的結(jié)果，其形成是一個緩慢的動態(tài)過程。在各種致病因素作用下，腎小管上皮細胞（Tubular epithelial cell，TEC） 一方面自身發(fā)生脫落、壞死，從而造成腎小管萎縮、擴張，另一方面可以轉(zhuǎn)化為成纖維細胞/肌成纖維細胞，參與腎間質(zhì)纖維化過程[6]。

總之CAN是一種移植腎慢性損傷所導(dǎo)致的組織學(xué)上共同表現(xiàn)。腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮[7]，伴有或不伴有血管的改變[8]為其病理組織學(xué)的主要特征；進行性移植腎功能減退，伴有或不伴有高血壓、蛋白尿為其臨床的主要特征。它代表了移植腎功能不全的最終共同結(jié)局。移植腎穿刺活檢病理結(jié)果報告提示CAN時，如何盡快提供阻止CAN進展最佳的策略和方法已成為亟待解決的課題。

2 CAN治療的現(xiàn)狀

預(yù)防和延緩CAN的發(fā)生、發(fā)展已成為世界性的難題。國內(nèi)外研究證實，防治CAN的主要措施是早期有效地抑制移植腎間質(zhì)及動脈內(nèi)膜纖維化的發(fā)生。盡管免疫抑制治療取得了巨大進步，新的免疫抑制劑通過殺滅淋巴細胞、抑制淋巴細胞增殖和活化來達到抗排斥的目的，但仍未能有效阻止抗原依賴性和非抗原依賴性等因素造成的CAN的發(fā)生，且免疫抑制劑大多價格昂貴而又對CAN缺乏療效，并能引起骨髓抑制、肝功能損害、感染、高血壓、高血脂、高血糖等嚴(yán)重副作用。目前尚無任何真正有效的藥物治療CAN，故臨床上對于診斷CAN的患者，結(jié)合病理改變，選擇有效延緩CAN進展尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，主要治療措施包括：調(diào)整免疫抑制方案如轉(zhuǎn)換免疫抑制劑、增減CsA用量或FK506替代CsA，同時調(diào)整強的松 (pred)和免疫抑制藥物及劑量；應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；控制高血壓；調(diào)節(jié)血脂；抗凝；限制蛋白飲食等方法[9-11]。

2.1調(diào)整免疫抑制方案 黃洪鋒等[12]研究示西羅莫司替代CNI藥物治療CAN患者可以明顯改善移植腎腎功能，提高移植腎長期存活，同時并不增加排斥風(fēng)險。張建強等[13]研究表明他克莫司替換環(huán)孢素A聯(lián)合雷公藤多甙片的治療方案對慢性移植腎腎病有顯著的療效。郭君其等[14]研究在原CsA(或Tac)+嗎替麥考酚酯 (MMF)+潑尼松 (Pred)的免疫抑制方案上加用西羅莫司 (四聯(lián)方案)明顯改善CAN患者移植腎功能。

2.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或者血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 目前ACEI和ARB用于腎移植后蛋白尿及慢性移植腎病的治療，均取得一定效果[15]。劉宏等[16]研究表明大劑量ARB可有效控制腎移植后蛋白尿，提高移植患者人/腎遠期存活率，使用安全有效。唐斌等[17]研究表明纈沙坦具有預(yù)防CAN的作用，其主要機制可能與減少蛋白尿排泄和降低腎臟TGF-β1分泌有關(guān)。林敏娃等[18]的研究表明移植術(shù)后早期給予氯沙坦可減輕慢性移植腎腎病進展。

2.3限制蛋白質(zhì)飲食 長期高蛋白飲食可通過累積效應(yīng)導(dǎo)致腎小球持續(xù)高濾過，造成腎小球硬化，限制蛋白質(zhì)飲食可減少體內(nèi)代謝產(chǎn)物的生成，達到減輕殘余腎單位壓力、減少腎小球的損傷、延緩腎功能衰竭的目的。

3 中醫(yī)藥在慢性移植腎腎病中的應(yīng)用

我國學(xué)者自1975年開始將中醫(yī)藥應(yīng)用于腎移植領(lǐng)域，一些單味中藥和復(fù)方在一定程度上與西醫(yī)西藥起到互補作用[19]，使我國的腎移植具有明顯的中國特色，中醫(yī)藥在治療CAN上已有理論和臨床上的突破，正在逐步走向成熟。從發(fā)病機制來看，CAN是多因素的共同作用結(jié)果，延緩CAN的進展同樣是多因素共濟調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，涉及到局部微環(huán)境和整個機體的血流動力學(xué)、免疫、代謝等多因子綜合影響。從這種意義上講，有效的中藥單藥和復(fù)方制劑，可能通過多靶點以及整體調(diào)節(jié)的綜合作用，比作用于單一靶點的西藥，在延緩CAN的進展方面有著獨特的優(yōu)勢：參與免疫抑制的治療；整體調(diào)節(jié)血脂、血糖等代謝因素；改善移植腎局部循環(huán)，防治腎小管間質(zhì)纖維化；具有防治免疫抑制劑腎毒性作用[20]。由于腎移植術(shù)后不能完全撤除免疫抑制劑等西藥，因而，中西醫(yī)結(jié)合應(yīng)該是CAN的最佳治療策略。

3.1雷公藤多甙 腎移植后的蛋白尿是臨床常見的現(xiàn)象，是影響移植物遠期功能的一個指標(biāo)，臨床上雷公藤多甙在治療腎移植后的蛋白尿，取得了滿意的效果。雷公藤多甙也被證實能有效地降低腎移植術(shù)后急性排斥發(fā)生率，減輕排斥反應(yīng)的病理程度，降低CAN的發(fā)生率，保持移植腎功能長期穩(wěn)定。雷公藤多甙不良反應(yīng)輕，適合于長期用藥[21]。

3.2川芎嗪 川芎嗪是從中藥川芎中提純出的一種生物堿，其使用劑量的安全范圍大，不良反應(yīng)小，通過激活血小板腺苷環(huán)化酶，使血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷 (cAMP)水平升高，降低血小板對ATP等藥劑的敏感性，從而改善微循環(huán)；另一方面，川芎嗪還具有提高紅細胞和血小板表面電荷密度的作用，從而降低血液粘度，改善血液流動性[22]。還有抑制纖維蛋白形成，通過鈣離子阻滯作用及膜穩(wěn)定調(diào)節(jié)細胞活動，發(fā)揮抗纖維化作用等[23]。

3.3百令膠囊 百令膠囊是由中國自主研制開發(fā)的100%發(fā)酵冬蟲夏草菌絲體干粉制劑。張志宏等[24]研究表明加用百令膠囊治療CAN，可減少患者尿蛋自的排出、改善移植腎功能，延緩CAN的發(fā)展進程。

3.4益腎康顆粒 我們在移植腎穿刺活檢病理診斷CAN的基礎(chǔ)上，開展了中藥積雪草的復(fù)方制劑益腎康顆粒（由積雪草、白芍、川芎等組成）防治CAN的回顧性研究，總結(jié)了益腎康顆粒治療CAN的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益腎康顆粒能調(diào)節(jié)CAN患者的免疫狀態(tài)[25]，改善早期CAN患者的臨床癥狀和腎功能[26]，為進一步深入研究中藥治療CAN奠定了基礎(chǔ)。

另外，蘇木、丹參、火把花根片在免疫抑制、減少蛋白尿的研究中也取得了一定的成績[27-29]。

4 積雪草在古代的應(yīng)用及現(xiàn)代臨床及藥理研究

積雪草 (Centella asiatica L.Urban.)為《中國藥典》收載的常用中藥，為傘形科積雪草屬植物積雪草的干燥全草，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，別名落得打、崩大碗、馬蹄草等，為多年生匍匐草本，性甘、辛、涼，功效清熱解毒，具有清熱利濕、解毒消腫的功效，用于感冒、扁桃體炎、痢疾、跌打損傷、療瘡腫毒、外傷出血、皮膚病等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》謂主治大熱惡瘡癰疽，浸淫赤凜，皮膚赤，身熱?？梢娮鎳t(yī)學(xué)用積雪草外用及內(nèi)服治病至少已有兩千多年歷史。馬達加斯加民間長期以來就用積雪草作為創(chuàng)傷愈合促進劑治療經(jīng)久不愈的皮膚潰瘍。

臨床實踐中應(yīng)用積雪草輔助治療慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)取得了較滿意效果?，F(xiàn)代臨床及藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，積雪草能促進正常肉芽形成，激活上皮組織使創(chuàng)面加速愈合，抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成，使結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成分的過度增生受到控制，對燒傷瘢痕及硬皮病等纖維化疾病有明顯療效，且大劑量使用未發(fā)現(xiàn)毒性作用[30]。最近研究證實，積雪草可抑制腎間質(zhì)細胞基質(zhì)和成纖維胞生成，防止粘連發(fā)生、緩解粘連形成，能明顯抑制系膜細胞增殖，并對腎小細球硬化有明顯抑制作用[31]。在總結(jié)前期臨床和實驗研究的基礎(chǔ)上，開展了積雪草顆?？鼓I間質(zhì)纖維化的一系列實驗研究，結(jié)果表明[32-36]，積雪草可降低單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO） 大鼠腎組織結(jié)締組織生長因子（CTGF）、α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的表達，上調(diào)UUO大鼠腎間質(zhì)肝細胞生長因子 (HGF)及其mRNA的表達、抑制UUO大鼠腎間質(zhì)單核細胞趨化因子蛋白-1（MCP-1） 及其mRNA的表達，并可直接抑制體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞中轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1） 的表達，維持骨形成蛋白-7（BMP-7） 的表達，從而減輕腎小管間質(zhì)的損傷，發(fā)揮抗腎間質(zhì)纖維化作用，且呈明顯的量效關(guān)系?？梢?，價格低廉的積雪草的抗腎小管間質(zhì)纖維化的優(yōu)勢明顯。

綜上所述，目前對于CAN的發(fā)病機制尚未完全清楚，對其治療尚無固定有效的藥物，隨著中醫(yī)藥逐步地應(yīng)用在CAN治療中，且取得了一定的效果，為探求新的系統(tǒng)性治療CAN提供新的思路，然而，由于開展腎移植的醫(yī)院大多數(shù)為西醫(yī)院，目前關(guān)于中醫(yī)藥在CAN方面的系統(tǒng)研究報道仍相對較少，就積雪草在CAN的防治中尚無報道和研究，并且積雪草在臨床上應(yīng)用于CKD的治療中抗腎小管間質(zhì)纖維化的作用得到了一定證實，但積雪草在CAN患者中是否有類似的作用值得期待。探究積雪草在早中期CAN的防治作用具有重要的意義，因此我們將在此方面進行有意義的探索，從中藥這個巨大的寶庫中探尋治療CAN的有效方法，并希望為研發(fā)新型中藥免疫抑制劑及拓展中醫(yī)藥在器官移植中的應(yīng)用提供新思路。

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