調(diào)整1例出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)患者治療方案的分析

陳曉萌 張夢 劉凌燕

[摘要]目的 探討在多藥聯(lián)合治療中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時，臨床藥師根據(jù)藥物藥代動力學(xué)特性調(diào)整用藥方案對藥物療效的影響及干預(yù)方案。 方法 跟蹤1例腎病綜合征合并上呼吸道感染、泌尿系感染案例。查閱其病例資料及相關(guān)文獻分析非甾體抗炎藥能夠增強喹諾酮類藥物對γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對中樞的興奮作用，進而增強其不良反應(yīng)的發(fā)生機率。并對現(xiàn)行治療方案進行分析：吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。若將這兩個藥物的使用時間錯開12h，接近吲哚美辛栓3個半衰期，左氧氟沙星注射液2個半衰期，兩個藥物相互作用將會減小；同時，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。在此基礎(chǔ)上建議調(diào)整治療方案為：17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。 結(jié)果 經(jīng)上述治療方案調(diào)整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個月內(nèi)，未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。 結(jié)論 該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與非甾體抗炎藥對其藥理作用的增強有關(guān)。本案例通過結(jié)合藥物血漿半衰期等藥代動力學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)提供了一種思路。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；不良反應(yīng)；藥物相互作用

[中圖分類號]R97 [文獻標識碼]B [文章編號]2095-0616（2014）20-122-03

多數(shù)疾病都存在并發(fā)癥，因此臨床上絕大部分住院患者會聯(lián)合使用2種以上藥物，而聯(lián)合用藥將增加不良反應(yīng)發(fā)生率。這就使得判斷藥物間相互作用、熟悉其相互作用對療效的影響和及時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生的不良反應(yīng)成為臨床藥師的重要基本功。同時，及時預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和糾正藥物聯(lián)合使用引起的較“隱晦”的不良作用也逐漸成為實施藥學(xué)監(jiān)護、提供深層次藥學(xué)服務(wù)的難點。本文中，臨床藥師發(fā)現(xiàn)喹諾酮抗菌藥與非甾體抗炎藥聯(lián)合使用引起的不良反應(yīng)，并通過藥代動力學(xué)等相關(guān)知識調(diào)整該組藥物的使用，最終起到了較好的效果。

1 病例簡介

患者，女性，48歲，因“顏面及雙下肢水腫15d”于2013年12月25日入院。入院前15d，患者無明顯誘因出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，水腫呈指凹性，伴輕度腹脹。在外院給予消腫利尿（口服呋塞米）對癥支持治療，水腫癥狀較前稍好轉(zhuǎn)。為進一步治療來我院就診；患者神志清、精神可；食欲正常，睡眠正常；既往患者身體健康，無高血壓、糖尿病、肝炎、結(jié)核病史。

體格檢查：T 36.7℃，P 70次/min，R 18次/min，BP 140/87mm Hg。營養(yǎng)中等，步入病房，神志清，查體合作，皮膚鞏膜無黃染，全身體表淋巴結(jié)未捫及腫大，頭顱五官無畸形，瞳孔等大，頸軟無抵抗。甲狀腺未捫及，心尖搏動正常，心濁音界正常。右下肺呼吸音稍弱，未聞及干濕啰音，左側(cè)肺部未聞及異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性；雙腎區(qū)無叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫，病理反射未引出。

入院診斷：腎病綜合征。

輔助檢查（2013-12-26）：（1）尿常規(guī)示：尿蛋白+3；隱血+1；白細胞計數(shù)31.50/μL；肝功能示：總蛋白44.5g/L；白蛋白17.8 g/L。（2）胸片提示：少量胸腔積液；心電圖示：竇性心律，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T異常。（3）B超示：心包積液；脾稍大；右側(cè)胸腔積液；腹腔積液。

2 病程摘要及治療方案調(diào)整

2013年12月26日：患者訴咳嗽，雙下肢水腫較之前稍好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)腹脹、胸悶等不適。初始方案如下：疏血通注射液6mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；福辛普利片10mg，po，qd；金水寶膠囊，0.99g，po，tid；腎炎康復(fù)片，2.4g，po，tid。

2013年12月27日，患者前日夜間受涼后，出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀，為黃粘痰；同時出現(xiàn)尿急、尿痛等癥狀?？紤]呼吸道感染伴泌尿系統(tǒng)感染可能，給予患者尿定量培養(yǎng)+藥敏，加用左氧氟沙星（左克）氯化鈉針0.3g，ivgtt，bid；痰熱清注射液30mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；復(fù)方可待因10mL，po，tid；氨溴索片30mg，po，bid。

2013年12月28日，患者呼吸23次/min，脈搏95次/min，血壓163/85mm Hg，雙肺部聽診呼吸音清，未聞及干濕性啰音。加用熱毒寧注射液20mL+5%葡萄糖注射液250mL，ivgtt，qd；硝苯地平控釋片30mg，po，qd。晚間患者體溫達到38.4℃，為控制體溫于17：00給予吲哚美辛栓（消炎痛），納肛、qd。

2013年12月29日，患者于當日夜里0：00左右出現(xiàn)煩躁、興奮、失眠癥狀，早晨7：00左右出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐等癥狀。臨床藥師考慮患者失眠、厭食等癥狀為左氧氟沙星與吲哚美辛栓相互作用引起，患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星0.3g/d，bid改為0.6g/d，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

2013年1月1日，患者神志清、精神可，訴夜間睡眠良好，惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，仍有輕度腹脹。提示患者藥物相互作用不良反應(yīng)得到緩解；右下肺可聞及少量濕啰音，未聞及干性啰音。給予呼吸道標本培養(yǎng)結(jié)果示：普通培養(yǎng)未檢出細菌；呼吸道標本圖片示：真菌鏡檢未見到真菌；革蘭染色鏡檢見革蘭陽性球菌、陰性桿菌；抗酸染色鏡檢未見到抗酸桿菌。患者腹脹，給予復(fù)方阿嗪米特片，1片，po，tid；多潘立酮片10mg，po，tid促胃腸動力治療，繼續(xù)給予左氧氟沙星針，0.6g，ivgtt，qd抗感染治療。

2013年1月4日，患者神志清、精神可，心肺聽診呼吸音清，未聞及干濕啰音?；颊呖人?、咳痰癥狀緩解，尿常規(guī)提示泌尿系感染控制可。擇日行腎穿刺活檢術(shù)明確病理類型，考慮感染得到有效控制，今日給予足量激素控制原發(fā)性腎病。

3 病例分析與討論

3.1 用藥方案調(diào)整策略

臨床藥師隨醫(yī)師查房時認為，該異常反應(yīng)可能與左氧氟沙星的不良反應(yīng)有關(guān)。查閱藥品說明書，“用藥期間可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉、食欲缺乏、腹痛、腹脹等胃腸道癥狀，失眠、頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”，與這名患者臨床表現(xiàn)相符合，用藥時間與出現(xiàn)不良反應(yīng)時間成相關(guān)性，遂判定為左氧氟沙星的不良反應(yīng)。又通過查閱相關(guān)文獻與指南[1-7]，非甾體抗炎藥（NSAID）可以增強氟喹諾酮類藥物對γ-氨基丁酸（GABA）的抑制作用，從而增加對中樞的興奮作用，可能誘發(fā)驚厥和癲癇發(fā)作。在17：00使用了吲哚美辛栓（消炎痛）納肛降體溫治療之后，當日晚12：00和次日分別出現(xiàn)了與左氧氟沙星有關(guān)的中樞神經(jīng)癥狀及消化道癥狀，考慮有可能是吲哚美辛栓增強了左氧氟沙星的不良反應(yīng)。

患者為腎病綜合征，合并上呼吸道與泌尿系統(tǒng)感染，腎病導(dǎo)致低蛋白血癥，容易誘發(fā)感染，感染之后更難以控制。不良反應(yīng)出現(xiàn)在抗菌藥使用的第2天，此時更換抗菌藥治療方案不適宜，否則影響療效，容易增強致病菌耐藥性。臨床藥師對左氧氟沙星及吲哚美辛栓的吸收、分布、代謝、排泄的藥動學(xué)參數(shù)進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吲哚美辛栓平均半衰期為4.5h，左氧氟沙星注射液半衰期7.1h。臨床藥師考慮：若將這兩個藥物的使用時間錯開12h，接近吲哚美辛栓3個半衰期，左氧氟沙星2個半衰期，兩個藥物相互作用將會減??；同時，喹諾酮類為濃度依賴型抗菌藥，2次/d小劑量用藥無益于感染的控制。

因此，臨床藥師考慮患者每日下午17：00左右體溫最高，建議17：00左右使用吲哚美辛栓控制體溫；將左氧氟沙星每日0.3g，bid改為每日0.6g，qd，輸液時間從每日上午改為早上5：00，與吲哚美辛栓使用時間錯開12h；同時，建議當班護士將左氧氟沙星減慢滴注速率。

經(jīng)上述治療方案調(diào)整后，患者睡眠及飲食情況得到改善，到出院近半個月內(nèi)，未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)。同時，根據(jù)濃度依賴型抗菌藥物指定的抗菌藥物治療方案，使患者呼吸系統(tǒng)和泌尿系感染很快得到有效控制，為后期行腎穿刺活檢術(shù)和足量激素治療爭取到時間。

3.2 藥物相互作用影響引起國際重視

藥物相互作用問題以及相關(guān)的議題在拉斯維加斯舉行的美國醫(yī)藥衛(wèi)生協(xié)會（ASHP）第40屆年中臨床會議中進行了討論。這次的討論集中于這個復(fù)雜的、難解決的問題，盡管有的問題已經(jīng)理清，但并不是所有的專家都滿意，因為藥物相互作用問題實在太復(fù)雜了，但取得共識的是，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率隨著用藥種數(shù)的增加而增高。根據(jù)美國一項用藥調(diào)查表明[8]，住院患者中，每日用1～5種藥物，潛在藥物相互作用發(fā)生率為12.1%，實際不良反應(yīng)發(fā)生率3.5%；用6～10種藥物，潛在相互作用發(fā)生率為29.0%，實際不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%；用11～15種藥物，潛在相互作用發(fā)生率為44.8%，實際不良反應(yīng)發(fā)生率為28.0%；每年因藥物相互作用的致死率在住院患者致死原因中為第4～6位。因此該問題已經(jīng)越來越得到全球的重視。

瑞典學(xué)者在進行本國藥房處方藥中的潛在性

藥物相互作用的調(diào)查后認為[9]，盡管能引起嚴重臨床結(jié)果的潛在性藥物相互作用比率很低（1.4%），但有些導(dǎo)致的后果卻是嚴重的，甚至是致命的，不可忽視。在瑞典對潛在性藥物相互作用進行國家直接監(jiān)控是切實可行的。將此項分析研究的結(jié)果向外推廣至其他國家時，必須考慮到各國衛(wèi)生保健體制的差異。這對藥物相互作用研究確是一種外延性的號召。

3.3 藥代動力學(xué)影響

許多藥物在體內(nèi)既有與血漿蛋白結(jié)合的藥物-蛋白復(fù)合物形式，也有未結(jié)合的游離型存在。正常情況下，藥物與血漿蛋白結(jié)合處于動態(tài)平衡。但作為腎病綜合征的主要并發(fā)癥之一，低蛋白血癥可引起蛋白-藥物結(jié)合率改變，平衡被打破，正常的藥量可達到較高的游離型藥物濃度，藥物半衰期縮短，影響藥物療效。同時，蛋白結(jié)合率高的藥物游離型增加，表觀分布容積增加，藥物作用增強。尤其是同時使用2種或多種高蛋白結(jié)合的藥物，若某種藥物能從血漿中將另外一種與蛋白結(jié)合率高的藥物競爭性地置換出來，增強藥效的同時，也使藥物毒性增大，此時如果應(yīng)用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物（如磺脲類、苯妥英），應(yīng)補充足量的血漿蛋白或減低藥物用量，否則會發(fā)生嚴重的藥物不良反應(yīng)。因此對于這種腎臟疾病引起的低蛋白血癥患者，用藥前應(yīng)謹防藥物之間的相互作用，用藥時嚴密監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

該腎病綜合征患者使用左氧氟沙星注射液出現(xiàn)的不良反應(yīng)，與非甾體抗炎藥對其藥理作用的增強有關(guān)[10-12]。針對腎病患者，臨床藥師應(yīng)根據(jù)其具體情況針對性地使用藥物，有效避免藥物不良反應(yīng)[13-14]。本案例通過結(jié)合藥物血漿半衰期等藥代動力學(xué)參數(shù)調(diào)整用藥方案，為臨床藥師避免多種藥物相互作用產(chǎn)生的不良反應(yīng)提供了一種思路。

[參考文獻]

[1]周義文，錢元恕.氟喹諾酮類藥對人肝藥酶活性的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2003，22（9）：523-528.

[2]張黎明，李璐瑞.北京市發(fā)布藥品不良反應(yīng)報告左氧氟沙星連續(xù)五年居報告數(shù)首位[J].首都醫(yī)藥，2009，16（15）：17-18.

[3]李淑萍.左氧氟沙星致暴發(fā)性肝功能衰竭1例[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2005，5（1）：72-73.

[4]趙龍延，張傳明.靜脈滴注左氧氟沙星致心跳驟停1例[J].醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究，2008，5（15）：160.

[5]王軍玲，李小俠.左氧氟沙星致老年患者過敏性休克死亡[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2002，3：193-194.

[6]謝玉謙，丁艷，李蓬秋.左氧氟沙星致過敏并無痛性心肌梗死1例[J].西部醫(yī)學(xué)，2009，21（11）：1849-1850.

[7]劉明亮編譯，郭惠元校.哇諾酮類抗菌素的概況與展望[J].國外醫(yī)學(xué)（抗生素分冊），2001，22（1）：3.

[8]周元瑤.藥物流行病學(xué)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1996：5.

[9]Juan Merlo，Hans Liedholm.1999年1月瑞典藥房處方藥中的潛在性藥物相互作用：橫斷面研究[J].英國醫(yī)學(xué)雜志中文版，2002，5（1）：20.

[10]方歡 ，曾宏輝，方忠宏，等.臨床常見和重要的藥物與藥物間相互作用[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13（3）：283-285.

[11]唐建國.氟哇諾酮藥物左氧氟沙星[J].國外醫(yī)藥（抗生素分冊），1999，24：48-49.

[12]劉建華，陳亞平，邱爽.左旋氧氟沙星致耳鳴、視物模糊[J].首都醫(yī)藥，1999，6：39.

[13]Kappel J，Calissi P. Nephrology：3.Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency[J]. Can Med Assoc J，2002，166（4）：473-477.

[14]楊瑩.肺結(jié)核病患者抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)345例分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2014，12（18）：135-137.

（收稿日期：2014-07-07）