耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染流行病學(xué)多中心研究

李六億，陳美戀，吳安華，胡必杰，徐英春，張秀月，侯鐵英，宗志勇，李衛(wèi)光，楊 懷，楊 蕓0，劉運(yùn)喜，文建國(guó)，陸 群，賈會(huì)學(xué)

（1北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京 100034；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410008；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 上海 200032；4北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100032；5中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110004；6廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510008；7四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；8山東省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021；9貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550002；10山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院山西大醫(yī)院，山西 太原 030001；11解放軍總醫(yī)院，北京 100853；12鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052；13浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310009）

近年來(lái)，細(xì)菌耐藥性不斷增強(qiáng)，多重耐藥菌感染日趨嚴(yán)重，危及醫(yī)療質(zhì)量和患者安全。而重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）是多重耐藥菌感染發(fā)生的主要場(chǎng)所之一，其發(fā)生率高于普通病房［1］。耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin－resistant Enterococcus，VRE）作為常見(jiàn)多重耐藥菌之一，給臨床用藥帶來(lái)極大壓力和挑戰(zhàn)。為了解我國(guó)綜合醫(yī)院VRE感染特點(diǎn)，本研究采用多中心研究，于2013年10月—2014年9月對(duì)全國(guó)12省46所醫(yī)院ICU住院患者的VRE感染情況進(jìn)行流行病調(diào)查，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象 選擇醫(yī)院感染管理工作基礎(chǔ)好、參與熱情高、微生物檢測(cè)能力強(qiáng)、地域代表性好（覆蓋東北、華北、華東、華中、西南、華南6個(gè)地區(qū)）的12個(gè)省及直轄市46所綜合醫(yī)院，其中三級(jí)甲等41所、三級(jí)乙等4所、二級(jí)甲等1所。對(duì)2013年10月—2014年9月入住上述46所綜合醫(yī)院ICU的患者進(jìn)行調(diào)查。

1.2 調(diào)查方法 經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)院感染管理專(zhuān)職人員主動(dòng)監(jiān)測(cè)，每日查看患者病歷系統(tǒng)，與臨床醫(yī)生／護(hù)士溝通，對(duì)可疑感染患者，督促臨床進(jìn)行標(biāo)本采集與細(xì)菌培養(yǎng)；及時(shí)獲取實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)病原體檢測(cè)及抗菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者進(jìn)行調(diào)查，與臨床主管醫(yī)生討論，明確其感染診斷，按照統(tǒng)一表格填寫(xiě)感染部位、感染類(lèi)別、標(biāo)本類(lèi)型等；每日統(tǒng)計(jì)ICU在院患者人數(shù)、新入住患者人數(shù)。

1.3 判定方法

1.3.1 病原體檢測(cè) 采用API鑒定系統(tǒng)或自動(dòng)化細(xì)菌鑒定儀（如Phoenix 100、VITEK等）進(jìn)行細(xì)菌鑒定，鑒定至種。

1.3.2 藥敏試驗(yàn) 采用K－B紙片擴(kuò)散法或自動(dòng)化儀器微量肉湯稀釋法測(cè)定腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性，結(jié)果判斷采用美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2013年標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控菌株為糞腸球菌ATCC 29212。

1.3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 感染部位標(biāo)本病原體檢測(cè)為腸球菌，藥敏結(jié)果顯示對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥，即判斷為VRE，依據(jù)衛(wèi)生部2001年的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》確定為醫(yī)院發(fā)病的感染（HOI）、社區(qū)發(fā)病的感染（COI）。

1.4 計(jì)算指標(biāo) VRE檢出率＝（VRE菌株數(shù)／調(diào)查期間的腸球菌菌株數(shù)）×100%；VRE HOI發(fā)病率＝（VRE HOI例次數(shù)／調(diào)查期間入院患者數(shù)）×1 000‰；VRE COI發(fā)病率＝（VRE COI例次數(shù)／調(diào)查期間入院患者數(shù)）×1 000‰；VRE HOI日發(fā)病率＝（VRE HOI例次數(shù)／調(diào)查期間住院總?cè)諗?shù)）×1 000‰；VRE社區(qū)定植率＝（VRE社區(qū)定植例次數(shù)／調(diào)查期間入院患者數(shù)）×1 000‰；VRE醫(yī)院定植率＝（VRE醫(yī)院定植例次數(shù)／調(diào)查期間入院患者數(shù)）×1 000‰。

1.5 質(zhì)量控制 調(diào)查前，各醫(yī)院通過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)，統(tǒng)一調(diào)查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)，并制成文檔；實(shí)施時(shí)，通過(guò)公共郵箱、QQ群等形式對(duì)調(diào)查醫(yī)院提出的問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)整理，并統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及時(shí)解答；設(shè)立數(shù)據(jù)審核人員，每月對(duì)上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)值檢查和邏輯檢錯(cuò)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)整理并反饋；各省負(fù)責(zé)人對(duì)本省醫(yī)院的調(diào)查工作進(jìn)行監(jiān)管，促進(jìn)反饋與質(zhì)量改進(jìn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用Epidata 3.1和Excel 2010進(jìn)行資料錄入，SPSS 18.0和STATA 9.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差、計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述。各組檢出率、發(fā)病率比較采用χ2檢驗(yàn)，日發(fā)病率應(yīng)用STATA 9.0進(jìn)行發(fā)病密度比較，P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 2013年12月—2014年9月，共46所醫(yī)院58個(gè)ICU報(bào)告VRE監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，其中東北（遼寧）、華北（北京、山西）、華東（山東、江蘇、浙江）、華中（河南、湖南）、西南（貴州、四川、重慶）、華南（廣東）6個(gè)地區(qū)分別有2、12、12、9、6、5所醫(yī)院。ICU類(lèi)型以綜合ICU為主，占62.07%（36個(gè)），其次為呼吸ICU（占8.62%，5個(gè)），內(nèi)科ICU（占6.90%，4個(gè)），外科和急診ICU（占 10.34%，各3個(gè)），其他ICU（包括神經(jīng)外科2個(gè)，新生兒、兒科、感染科、心內(nèi)科、心外科各1個(gè)）。

2.2 VRE檢出及感染情況 共調(diào)查33 443例ICU住院患者，住院總?cè)諗?shù)為298 007 d，檢出感染／定植腸球菌936株，VRE 36株，VRE檢出率3.85%。VRE HOI 26例次，VRE HOI發(fā)病率0.78‰，VRE HOI日發(fā)病率 0.09‰。VRE COI 9例次，VRE COI發(fā)病率0.27‰，VRE社區(qū)定植1例次，VRE社區(qū)定植率0.03‰。

2.3 VRE檢出特點(diǎn)分析

2.3.1 不同地區(qū)VRE檢出情況 不同地區(qū)VRE檢出率不同（0.00%～9.74%），總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝27.331，P＜0.001），其中西南地區(qū)VRE檢出率最高，為9.74%。見(jiàn)表1。

表1 不同地區(qū)VRE檢出情況Table 1 Isolation of VRE in different regions

2.3.2 不同類(lèi)型ICU VRE檢出情況 不同類(lèi)型ICU VRE檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝31.446，P＜0.001），其中綜合、呼吸、外科和內(nèi)科ICU檢出VRE，以呼吸ICU VRE檢出率最高，為20.00%。見(jiàn)表2。

表2 不同類(lèi)型ICU VRE檢出情況Table 2 Isolation of VRE in different types of ICUs

2.3.3 不同季度VRE檢出情況 不同季度VRE檢出率為3.45%～3.93%，以2014年第2季度VRE檢出率最高，但各季度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 VRE感染特點(diǎn)

2.4.1 VRE感染標(biāo)本來(lái)源及部位分布 35例次VRE感染菌株的標(biāo)本來(lái)源以尿?yàn)橹鳎ㄕ?2.86%），其次為血（占31.43%），痰標(biāo)本（占11.43%），其他無(wú)菌標(biāo)本（包括腹腔積液、其他漿膜液）占8.57%，其他標(biāo)本（占5.71%）。VRE感染部位以泌尿道（45.71%）為主，其中導(dǎo)尿管相關(guān)尿路感染（CAUTI）10例次，其他泌尿道感染6例次，分別占28.57%、17.14%；VRE醫(yī)院感染部位也以泌尿道（50.00%）為主，其中CAUTI 10例次，其他泌尿道感染3例次，分別占38.46%和11.54%。VRE社區(qū)感染部位以泌尿道和下呼吸道為主，各占33.33%。見(jiàn)表3。

2.4.2 不同地區(qū)VRE感染特點(diǎn) 不同地區(qū)VRE HOI發(fā)病率為0.00‰～3.68‰，各地區(qū)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝53.157，P＜0.001）；VRE HOI日發(fā)病率為0.00‰～0.35‰，各地區(qū)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中西南地區(qū)的VRE HOI發(fā)病率、HOI日發(fā)病率最高，分別為3.68‰、0.35‰。VRE COI發(fā)病率為0.00‰～1.89‰，各地區(qū)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝20.212，P＝0.001），以東北地區(qū)最高。見(jiàn)表4。

表3 VRE感染部位分布（例，構(gòu)成比）Table 3 Distribution of VRE infection sites（No.of cases，constituent ratio）

表4 不同地區(qū)VRE感染情況分析Table 4 VRE infection in different regions

2.4.3 不同類(lèi)型ICU VRE感染特點(diǎn) 不同類(lèi)型ICU VRE HOI發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝57.241，P＜0.001），其中綜合、呼吸和外科ICU發(fā)生VRE HOI，呼吸ICU VRE的 HOI發(fā)病率（8.04‰）和醫(yī) 院 感染 日 發(fā) 病 率 （0.47‰）最 高。VRE COI發(fā)病率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)（χ2＝33.906，P＜0.001），其中綜合、呼吸、內(nèi)科ICU發(fā)生COI，以呼吸ICU最高，為2.68‰。詳見(jiàn)表5。

表5 不同類(lèi)型ICU VRE感染情況Table 5 VRE infection in different types of ICUs

2.4.4 不同季度VRE感染情況 不同季度VRE HOI發(fā)病率和HOI日發(fā)病率均以2014年第2季度最高，分別為1.06‰、0.12‰；VRE COI發(fā)病率以2014年第1季度最高，為0.52‰。詳見(jiàn)表6。

表6 不同季度VRE感染情況分析Table 6 VRE infection in different quarters

3 討論

腸球菌是醫(yī)院感染重要的條件致病菌，可引起全身系統(tǒng)感染，重者可導(dǎo)致敗血癥，感染患者病死率極高。VRE作為超級(jí)細(xì)菌的重要一員，一直都是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，VRE感染患者治療困難，預(yù)防與控制措施的落實(shí)對(duì)感染防控至關(guān)重要［2］。本研究按照統(tǒng)一的調(diào)查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行多中心研究，對(duì)了解國(guó)內(nèi)VRE感染情況，為進(jìn)一步科學(xué)防控提供依據(jù)和借鑒具有重要的意義。

研究顯示，2013年10月—2014年9月46所綜合醫(yī)院ICU VRE檢出率為3.85%，與2011年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）［3］腸球菌耐藥性監(jiān)測(cè)的3.7%基本一致，略高于尹麗娟等［4］調(diào)查的數(shù)據(jù)（屎腸球菌、糞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素的耐藥率分別為2.27%、3.09%），略低于趙春江等［5］12所教學(xué)醫(yī)院2010年 VRE 檢出水平（4.9%），遠(yuǎn)低于美國(guó)《2013年耐藥菌報(bào)告》［6］腸球菌感染中VRE檢出水平（30.30%），說(shuō)明我國(guó)VRE檢出率整體上處于較低水平。不同地區(qū)VRE檢出率存在差異，以西南地區(qū)檢出率最高（9.74%），其中廣東、貴州、河南、山東、浙江省未檢出VRE，徐建成等［7］對(duì)白求恩第一醫(yī)院2003—2012年連續(xù)8年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示未出現(xiàn)對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌菌株。盡管各地區(qū)醫(yī)院納入不均衡，但能夠一定程度上說(shuō)明國(guó)內(nèi)VRE檢出水平參差不齊，仍有進(jìn)步的空間。不同類(lèi)型ICU中，以呼吸ICU的檢出率最高（8.04‰），可能原因是該ICU呼吸道感染高發(fā)，抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)象普遍，導(dǎo)致耐藥風(fēng)險(xiǎn)的增加。不同季度VRE檢出率為3.45%～3.93%，但各季度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明VRE檢出無(wú)季節(jié)性變化趨勢(shì)，也可能是由于項(xiàng)目推進(jìn)時(shí)間相對(duì)較短，難以體現(xiàn)時(shí)間的差異性。

研究期間共發(fā)生VRE感染35例次，其中HOI 26例次，VRE HOI發(fā)病率為0.78‰，VRE HOI日發(fā)病率為0.09‰，低于德國(guó)2011年監(jiān)測(cè)的日發(fā)病率水平（0.8‰）［8］。VRE 感染標(biāo)本以尿?yàn)橹鳎ㄕ?2.86%），高于國(guó)內(nèi)同類(lèi)研究的32.9%［9］，說(shuō)明本項(xiàng)目醫(yī)院泌尿道感染的診斷主要依靠泌尿道標(biāo)本的培養(yǎng)，而血和無(wú)菌標(biāo)本的送檢有待進(jìn)一步提高，以利于提高感染判定的準(zhǔn)確性。VRE感染部位以泌尿道為主，可能與腸球菌屬通常定植于人體腸道和女性泌尿生殖系統(tǒng)中有關(guān)。不同地區(qū)的VRE感染發(fā)病率存在差異，HOI發(fā)病率和日發(fā)病率均以西南地區(qū)最高（分別為3.68‰、0.35‰），COI發(fā)病率以東北地區(qū)最高，但結(jié)果可能受到醫(yī)院納入的非隨機(jī)性，ICU納入數(shù)量不均衡，不同省份數(shù)據(jù)上報(bào)質(zhì)量存在差異等因素的影響。各類(lèi)ICU中，呼吸ICU的VRE HOI發(fā)病率、日發(fā)病率、COI發(fā)病率高于其他ICU（P＜0.05），可能與我國(guó)呼吸道感染常見(jiàn)，抗菌藥物使用時(shí)間較長(zhǎng)，抗菌藥物不合理使用現(xiàn)象普遍，呼吸ICU內(nèi)患者呼吸機(jī)使用比例較高且插管時(shí)間長(zhǎng)等因素有關(guān)。VRE可通過(guò)接觸感染／定植患者直接傳播，也可通過(guò)接觸醫(yī)務(wù)人員污染的手、醫(yī)療設(shè)備、周?chē)h(huán)境間接傳播，需要加強(qiáng)對(duì)患者尤其是呼吸ICU患者VRE感染的監(jiān)測(cè)和管理。不同季節(jié)VRE HOI發(fā)病率呈現(xiàn)一定上升趨勢(shì)，可能是由于隨著項(xiàng)目的不斷推進(jìn)，感染管理專(zhuān)職人員和臨床醫(yī)務(wù)人員對(duì)VRE標(biāo)本送檢的意識(shí)不斷增強(qiáng)，發(fā)現(xiàn)感染的能力不斷提升；但數(shù)據(jù)經(jīng)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于感染例數(shù)相對(duì)較少，不能體現(xiàn)季節(jié)分布的差異性。

本研究為國(guó)內(nèi)首次大規(guī)模的VRE感染大樣本流行病學(xué)調(diào)查，具有重要的參考價(jià)值和推廣意義，但納入的醫(yī)院主要為全國(guó)具有影響、醫(yī)院感染工作基礎(chǔ)好、參與熱情高的三級(jí)綜合醫(yī)院，感染管理工作相對(duì)突出，同時(shí)調(diào)查時(shí)間相對(duì)較短，可能會(huì)影響結(jié)果的代表性，后續(xù)需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)二級(jí)及以下醫(yī)院的研究，同時(shí)需要繼續(xù)加強(qiáng)抗菌藥物的合理使用，以及VRE防控措施的落實(shí)和監(jiān)管，并加強(qiáng)與臨床的溝通，提高無(wú)菌標(biāo)本的送檢率，保證感染診斷的準(zhǔn)確性。

致謝：感謝項(xiàng)目組專(zhuān)家、各省項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、數(shù)據(jù)審核人員、項(xiàng)目醫(yī)院的負(fù)責(zé)人及所有醫(yī)務(wù)人員在項(xiàng)目設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集整理過(guò)程中的辛勤付出和努力，以及對(duì)本項(xiàng)目的大力支持和配合！

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