慢加急性肝衰竭并發(fā)感染的危險(xiǎn)因素及對(duì)近期預(yù)后的影響

臧 紅，劉鴻凌，郝玉清，溫 斌，朱 冰，劉婉姝，辛紹杰，游紹莉

細(xì)菌感染在慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）發(fā)生發(fā)展中有極為重要的作用。細(xì)菌感染是肝硬化及肝衰竭，特別是ACLF 的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）和肺部感染是ACLF 的常見(jiàn)感染[1]，極大影響ACLF 的病情進(jìn)展和預(yù)后。急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）是嚴(yán)重威脅患者生命的常見(jiàn)并發(fā)癥，幾乎所有類型的細(xì)菌感染都能誘發(fā)AKI 發(fā)生[2]。因此，全面觀察研究ACLF 并發(fā)感染的危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響，對(duì)提高ACLF 救治成功率有極為重要的意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析我院2009年1月—2015年6月住院患者中符合ACLF 的患者2250例。排除685例，包括年齡＞65 歲或＜17 歲216例，住院時(shí)間＜48 h 無(wú)法確診162例，住院時(shí)間＞48 h 但未復(fù)檢或數(shù)據(jù)不全等48例，原發(fā)性肝癌或合并其他部位腫瘤185例，肝移植術(shù)后2例，腎臟相關(guān)疾病及糖尿病等40例以及短期內(nèi)因ACLF 重復(fù)住院32例。納入本研究者共有1565例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 ACLF 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2012年我國(guó)肝衰竭診療指南標(biāo)準(zhǔn)[3]：①極度乏力，并有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重消化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加重（血清總膽紅素＞正常值上限10 倍或每日上升≥17.1 μmol/L）；③出血傾向明顯，PTA≤40%，且排除其他原因。

1.2.2 AKI 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)慢性腎臟疾病史；②基線血清肌酐的選取為近3 個(gè)月內(nèi)的血肌酐值，如果近3 個(gè)月內(nèi)患者有多次血肌酐值，選取離住院日最近的1 次；如果患者不能提供以往的血肌酐值，選取入院時(shí)測(cè)定的肌酐值；③48 h 內(nèi)血肌酐值升高≥0.3 mg/dl（26.5 μmol/L），或7 h 內(nèi)血肌酐值比基礎(chǔ)血肌酐值升高50%以上；④如果患者不能提供以往的肌酐值，但入院時(shí)血肌酐值升高已≥133 mol/L（1.5 mg/dl）并經(jīng)2 次以上復(fù)檢，且明確或經(jīng)推斷上述情況發(fā)生在7 d 之內(nèi)者[4]。

1.2.3 SBP 診斷標(biāo)準(zhǔn) 具有腹膜炎臨床表現(xiàn)；腹水多形核白細(xì)胞（polymorphonuclear leukocyte,PMN）計(jì)數(shù)≥250 /mm3（0.25×109/L）；排除外科繼發(fā)性腹膜炎；腹水培養(yǎng)陽(yáng)性或陰性[5-6]。

1.2.4 肺部感染、腸道感染以及泌尿系感染診標(biāo)準(zhǔn) 斷參照我國(guó)臨床常用標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。

1.2.5 療效判定 好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，終末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）評(píng)分下降5 分以上；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，MELD 評(píng)分無(wú)下降，患者病情惡化、死亡或行肝移植。MELD計(jì)算公式：R=9.6×ln（肌酐mg/dl）┼3.8×ln（膽紅素mg/dl）┼11.2×ln（INR）+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血液生化學(xué)指標(biāo)檢查及細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)鑒定由我院臨床檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查方法和標(biāo)準(zhǔn)完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以±s 表示，2 組均數(shù)間的比較采用成組t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用四格表χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)或確切概率檢驗(yàn)。單向有序列聯(lián)表資料比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。感染發(fā)生影響因素的分析用非條件二分類反應(yīng)變量Logistic 回歸分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 1565例中男1314例，女251例，年齡18～65 歲。HBV、HCV 等病毒相關(guān)ACLF 1287例，酒精性ACLF 137例，自身免疫、藥物與代謝性ACLF 31例，病因不明110例。1565例中發(fā)生感染757例，占48.37%。其中508例合并2 個(gè)以上部位感染，占感染總例數(shù)的67.10%；164例（21.66%）發(fā)生感染性休克。按單純感染部位分，發(fā)生SBP 468例次，肺部感染296例次，菌血癥145例次，泌尿系感染80例次，腸道感染47例次，膽道感染15例次。其他主要并發(fā)癥方面，1565例中發(fā)生腹水1208例（77.19%），AKI 705例（45.05%），肝性腦病525例（33.55%），胸腔積液396例（25.30%），上消化道出血193例（12.33%），低鈉血癥846例（54.06%），低鉀血癥338例（21.60%）。見(jiàn)表1。

2.2 ACLF 患者感染危險(xiǎn)因素分析

2.2.1 單因素分析 感染組血清清蛋白、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和血清鈉明顯低于非感染組；感染組年齡、總膽紅素、肌酐、血氨以及代表病情嚴(yán)重程度的MELD評(píng)分明顯高于非感染組；感染組腹水、胸腔積液、上消化道出血、肝性腦病以及低鈉血癥的發(fā)生率明顯高于非感染組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2.2 Logistic 回歸分析 將可能影響感染發(fā)生的因素篩選后進(jìn)行非條件二分類Logistic 回歸分析，研究因素賦值情況見(jiàn)表2。MELD 評(píng)分包含了總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肌酐等指標(biāo)，肝性腦病包含血氨。結(jié)果顯示，患者年齡、清蛋白、MELD 評(píng)分、ACLF 分期、并發(fā)癥中腹水、胸腔積液、肝性腦病、上消化道出血和低鈉血癥是誘發(fā)ACLF 患者感染的危險(xiǎn)因素（P 均＜0.05）。其中上消化道出血患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生上消化道出血患者的5.053倍，腹水患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腹水患者的3.528 倍，存在胸腔積液患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)胸腔積液患者的2.353 倍，存在肝性腦病患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肝性腦病患者的2.083 倍，存在低鈉血癥患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)低鈉血癥患者的1.330 倍，ACLF 中期患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是早期患者的1.332 倍，ACLF 晚期患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是早期患者的2.135 倍，清蛋白＜28 的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是清蛋白≥28 患者的1.426 倍，MELD 評(píng)分≥26 分的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是MELD 評(píng)分＜26 分患者的1.292 倍，年齡≥45 歲的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是年齡＜45 歲患者的1.016 倍（表3）。

2.3 感染與ACLF 患者AKI 發(fā)生的關(guān)系 1565例中發(fā)生AKI 705例，發(fā)生率45.05%，感染組757例中發(fā)生AKI 445例（58.78%）；非感染組808例中發(fā)生AKI 260例（32.18%），感染組發(fā)生率高于非感染組（χ2=111.766，P=0.000）。單一部位、2 個(gè)部位、3 個(gè)以上部位感染AKI 發(fā)生率分別為45.82%、60.34%

和75.95%，感染部位越多，AKI 發(fā)生率越高（χ2=37.033，P=0.000）。

表1 感染組與非感染組ACLF 患者臨床資料Table1 Clinical data of ACLF patients in infection group and non-infection group

表2 ACLF 患者并發(fā)感染的危險(xiǎn)因素及賦值表Table2 Risk factors for infections in ACLF patients and the assignments

表3 Logistic 回歸分析結(jié)果Table3 Results of logistic regression analysis

2.4 感染與ACLF 患者近期預(yù)后的關(guān)系 1565例中796例（50.86%）好轉(zhuǎn)，769例（49.14%）無(wú)效，其中住院期間死亡或肝移植140例（8.95%）。757例感染者院內(nèi)病死與肝移植99例（13.08%），808例非感染患者院內(nèi)病死與肝移植41例（5.07%），感染組院內(nèi)病死與肝移植率高于非感染組（χ2=30.737，P=0.000）。感染組治療無(wú)效率高于非感染組（表4）。隨著感染部位的增多，ACLF 患者近期預(yù)后越差（P均＜0.05）。見(jiàn)表5。

表4 感染與非感染組近期預(yù)后情況[例(百分率)]Table4 Short-term outcome of ACLF patients in infection group and non-infection group [cases (%)]

表5 感染部位不同數(shù)量患者的近期預(yù)后情況[例(百分率)]Table5 Short-term outcome of ACLF patients with different number of infection sites [cases (%)]

3 討 論

肝衰竭是常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。ACLF 患者多在慢性肝炎或肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝衰竭，由于長(zhǎng)期免疫功能低下容易并發(fā)細(xì)菌感染。Duseja 等[10]發(fā)現(xiàn)31%的SBP 發(fā)生與ACLF 有關(guān)，其中16%的ACLF 患者并發(fā)膿毒血癥或多器官功能不全。本研究1565例中并發(fā)感染757例，占48.37%。其中508例存在2 個(gè)以上部位感染，占感染總例數(shù)的67.10%；164例（21.66%）發(fā)生感染性休克。按單純感染部位分，SBP 468例次，肺部感染296例次，菌血癥145例次，泌尿系感染80例次，腸道感染47例次。SBP 仍然是影響ACLF 發(fā)生發(fā)展的主要并發(fā)癥。感染的發(fā)生與患者年齡、清蛋白水平、ACLF 分期、主要并發(fā)癥中腹水、胸腔積液、上消化道出血、肝性腦病以及低鈉血癥等因素有關(guān)，提示高齡、病情重、合并腹水、胸腔積液、上消化道出血、肝性腦病以及低鈉血癥容易誘發(fā)感染，尤其是出現(xiàn)上消化道出血的患者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生上消化道出血患者的5.053 倍。感染組年齡、總膽紅素、肌酐、血氨以及代表病情嚴(yán)重程度的MELD 評(píng)分明顯高于非感染組；感染組腹水、胸腔積液、上消化道出血、肝性腦病以及低鈉血癥的發(fā)生率明顯高于非感染組；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一方面說(shuō)明ACLF 患者發(fā)生感染后會(huì)導(dǎo)致病情加重，另一方面說(shuō)明病情重的ACLF 患者容易發(fā)生感染，ACLF 病情與分期對(duì)感染的發(fā)生有重要影響。

感染是導(dǎo)致ACLF 患者病情加重并最終發(fā)展為多臟器功能衰竭的始動(dòng)原因。AKI 是重癥患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，在感染性疾病特別是膿毒血癥休克患者中，AKI 的發(fā)生率可高達(dá)64.4%[11]。在歐洲，Angeli等[2]報(bào)道了符合SOFA-CLIF 診斷標(biāo)準(zhǔn)的240例中98例發(fā)生AKI，發(fā)生率為19.2%。439例符合亞太肝病研究學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)非肝硬化的慢性乙型肝炎相關(guān)ACLF 患者中，158例在住院期間發(fā)生AKI，發(fā)生率為36.0%[12]。本組AKI 發(fā)生率為45.17%，高于上述2 組的發(fā)生率，可能與病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為，在貧窮或發(fā)展中國(guó)家，患者常常就診較晚[13]。本組32.95%（519例）就診時(shí)已經(jīng)處于肝衰竭晚期。低蛋白血癥、敗血癥以及感染性休克與AKI的發(fā)生密切相關(guān)[14]。本研究顯示感染組757例中發(fā)生AKI 445例，發(fā)生率58.78%，非感染組808例中發(fā)生AKI 260例，發(fā)生率32.18%。ACLF 合并感染患者AKI 的發(fā)生率明顯高于未發(fā)生感染患者，表明感染在ACLF 患者AKI 的發(fā)生中起重要作用，且同時(shí)感染部位越多，發(fā)生率越高，合并3 個(gè)以上部位感染的患者AKI 發(fā)生率達(dá)75.95%。

感染是影響預(yù)后的重要因素，感染與ACLF 近期預(yù)后密切相關(guān)。本研究顯示，感染組院內(nèi)病死率與肝移植率顯著高于非感染組。隨著感染部位的增多，ACLF 近期預(yù)后越差。在感染性休克患者并發(fā)AKI 中，24 h 內(nèi)逆轉(zhuǎn)AKI 對(duì)提高救治成功率極為重要[15]。有學(xué)者建議應(yīng)“重拳出擊”，采取降階梯療法控制感染[16]。總之，早期選用合理抗菌藥物，最大程度控制感染，對(duì)降低ACLF 患者病死率至關(guān)重要。

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