特發(fā)性肺纖維化治療的研究進(jìn)展

特發(fā)性肺纖維化治療的研究進(jìn)展

楊穎華樹成白曉雪劉晗

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；抗氧化治療

中圖分類號〔〕R563.9〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)

通訊作者：華樹成(1961-),男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事呼吸系統(tǒng)免疫相關(guān)研究。

第一作者：楊穎(1986-)，女，碩士，主要從事呼吸系統(tǒng)免疫相關(guān)研究。

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)是一類好發(fā)于中老年人的慢性疾病，具有病情進(jìn)展快、預(yù)后不良等特點(diǎn)，隨診我國老齡化人口的不斷加劇，生活環(huán)境的不斷惡化，致使罹患IPF的患者不斷增加，而關(guān)注與該疾病的治療文獻(xiàn)，相對不足。本文根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，作一篇關(guān)于IPF治療的綜述，為IPF的治療提供一點(diǎn)思路。

1概述

IPF是一種彌漫性間質(zhì)性肺病(ILD)，也稱為隱源性致纖維化性肺泡炎(CFA),約占ILD中特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIPs)的70%〔1〕。IPF是一種慢性的、進(jìn)行性加重的間質(zhì)性肺疾病，病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎，且病因不明〔2〕。其臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的呼吸困難，常伴有刺激性的干咳，肺功能表現(xiàn)為限制性的通氣功能障礙，血?dú)夥治霎惓?，低氧血癥及呼吸性堿中毒，病情惡化較快，呈持續(xù)性，最后可致呼吸衰竭而死亡。本病好發(fā)人群為中老年患者，男性多于女性。IPF診斷比較困難，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。流行病學(xué)顯示IPF的發(fā)病率約為2/10萬~29/10萬〔2，3〕，且呈逐年上升的趨勢。IPF是IIPs中最嚴(yán)重的亞型，患者診斷后中位生存期僅有3~5年。盡管各國專家學(xué)者對此病的研究不斷深入，但從2011發(fā)布的IPF新的臨床診斷、治療指南〔4〕，以及2013年9月《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最新分類當(dāng)中，都可以看出，IPF具體發(fā)病機(jī)制還遠(yuǎn)未被完全認(rèn)識和闡明，因此目前除了肺移植外，仍缺乏可針對病因、具有確定治療效果的藥物，且預(yù)后不良。更為嚴(yán)峻的是，隨著全球氣候、環(huán)境的變化，IPF的發(fā)病率逐年增長，對人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，也給社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔5〕。因此，深入研究IPF發(fā)生、發(fā)展環(huán)節(jié)中新的調(diào)控機(jī)制和分子信號網(wǎng)絡(luò)意義重大，將為更有效地防治IPF及相關(guān)肺間質(zhì)疾病提供新的方法和措施。

2IPF的治療

目前針對IPF尚無明確有效的治療藥物，但有些藥物治療可能有潛在的獲益，但對于藥物治療的時間和方法存在著一定爭議。其預(yù)后不良，IPF患者的中位生存期為3年〔5〕, 隨著近年來研究不斷的深入，人們對IPF的治療有了進(jìn)一步的認(rèn)識。雖然目前IPF的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但I(xiàn)PF的病理過程及相關(guān)病理機(jī)制研究為IPF未來治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

2.1針對炎癥及免疫的治療包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑 /細(xì)胞毒藥物(硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素 A等)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等。以往理論認(rèn)為炎癥過程在疾病進(jìn)展占重要位置，美國胸科協(xié)會(ATS)推薦針對IPF 患者的治療方案是以糖皮質(zhì)激素加硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的抗感染治療〔6〕。不推薦單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或者免疫抑制劑，但I(xiàn)PF急性加重期患者可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合治療相對于單獨(dú)應(yīng)用激素在降低死亡率及改善臨床癥狀方面均佳, 但其副作用發(fā)生率也比單一使用高。有文獻(xiàn)〔7〕報(bào)道，腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(每3 w 500 mg)或環(huán)孢素A(1.0~2.0 mg·kg-1·d-1)用于治療AE-IPF可能具有一定療效。免疫抑制劑環(huán)孢素A可通過主要抑制神經(jīng)鈣蛋白阻斷信號通路的途徑與糖皮質(zhì)激素的作用途徑(活化T細(xì)胞核因子轉(zhuǎn)錄因子)不同，所以理論上可以用于對糖皮質(zhì)激素耐藥的病例〔8〕。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素、阿奇霉素等亦具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用,用以減輕肺泡炎癥和纖維化。我們在應(yīng)用抗炎療法治療IPF時應(yīng)權(quán)衡利弊，做到早期評估及應(yīng)用，并根據(jù)具體情況制定個體化的方案。

2.2抗氧化治療氧自由基所介導(dǎo)可能為IPF的肺泡上皮損傷的原因，因此抗氧化治療用于IPF的治療可能有效。N-乙酰L-半胱氨酸(NAC)為左旋精氨酸的天然衍生物，NAC進(jìn)入體內(nèi)后脫去乙酰基變?yōu)榘腚装彼?，而半胱氨酸是還原型谷胱甘肽(GSH)的前體。GSH是細(xì)胞內(nèi)重要的非酶類抗氧化物，能穩(wěn)定胞內(nèi)重要生命大分子如蛋白質(zhì)及酶類的功能、滅活活性氧等，故NAC具有抗氧化功能。Demedts等〔9〕研究顯示，NAC(1.8 g/d)可以顯著減慢IPF患者的用力肺活量及一氧化碳彌散量的下降速度，但是兩組病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，抗氧化治療對AE-IPF的作用仍不確定。歐洲IPF國際小組故其對NAC治療IPF效果進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)相比于潑泥松聯(lián)合硫唑嘌呤的治療，大劑量的 NAC能顯著改善IPF患者的肺活量〔10〕。因此NAC用于治療 IPF可能使患者獲益。氨溴索具有良較好的抗氧化作用已被證實(shí)。前期動物實(shí)驗(yàn)中得出氨溴索可以增強(qiáng)肺局部抗氧化能力,減輕肺泡炎，而阻止肺纖維化的形成。維生素E可通過提供氫分子與脂類過氧化基結(jié)合，從而阻斷氧自由基的連鎖反應(yīng)。

2.3抗纖維化治療IPF的病理變化以肺泡壁細(xì)胞浸潤、增厚及維化為特點(diǎn)。故抗纖維化治療是其治療的關(guān)鍵。吡啡尼酮可以抑制成纖維細(xì)胞增殖、血小板衍生生長因子有絲分裂原活性及ECM合成，因此具有抗纖維化的作用。

Azuma等〔11〕研究得出吡非尼酮能夠在一定程度上減少IPF患者的急性加重次數(shù)。但其是否具有預(yù)防或治療IPF的急性加重或提高AE-IPF患者的生存率，仍需進(jìn)一步研究。秋水仙堿可以抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原沉積,減少肺泡巨噬細(xì)胞釋放纖維細(xì)胞因子和纖維連接素。Selman等〔12〕發(fā)現(xiàn)秋水仙堿并不能改善患者的肺功能和生存率。目前研究認(rèn)為，秋水仙堿對于IPF的治療療效較不肯定，仍需大量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。干擾素(IFN)-γ具有抗增殖、免疫抑制及抗纖維化作用。但在利用IFN-γ抗纖維化治療IPF的同時，必須考慮可能存在致纖維化的危險(xiǎn)。 他汀類藥物可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞程序性凋亡，并阻止肉芽組織形成。同時國外有大量臨床研究表明，他汀類藥物對延長IPF患者生存期和預(yù)后改善沒有作用，其是否具有治療作用還需更多的臨床實(shí)驗(yàn)證明。

2.4細(xì)胞因子治療隨著對肺纖維化發(fā)生機(jī)制研究的不斷深入，非常多研究結(jié)果已證實(shí)參與炎癥進(jìn)展和肺纖維化的大量細(xì)胞因子在該病病程的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。多種細(xì)胞因子通過自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮其生物學(xué)作用，通過與其靶細(xì)胞表面受體的相互作用將生物信號傳遞并啟動一系列生物表達(dá)。眾多的細(xì)胞因子構(gòu)成網(wǎng)絡(luò)，對細(xì)胞的增殖及生物活性作用進(jìn)行精確的控制，在間質(zhì)性肺疾病的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用。近年來認(rèn)為輔助性1型T細(xì)胞(Th1)和Th2的細(xì)胞因子對肺纖維化的發(fā)展有一定的影響。Th1型細(xì)胞因子可以促進(jìn)正常的組織結(jié)構(gòu)修復(fù)，而Th2型細(xì)胞因子有助于成纖維細(xì)胞的增殖與活化、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的沉積與纖維化，當(dāng)兩者中Th2細(xì)胞因子體系占優(yōu)勢時，纖維化就會發(fā)生。那么可以推斷應(yīng)用細(xì)胞因子及細(xì)胞因子的拮抗劑來治療恢復(fù)兩個體系的平衡就可以用做肺纖維化的治療。

2.4.1IFN-γIFN-γ主要是由CD8+T細(xì)胞和部分CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的，其具有抗增殖作用、免疫抑制作用以及抗纖維化作用，并可以調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞和膠原的合成。研究發(fā)現(xiàn)IFN-γ可以顯著減少IPF患者的病死率，延長生存時間。然而，在另一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IFN-γ并不能顯著改善患者的肺功能和生存率〔13〕。因此我們還需要進(jìn)行更多的大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)IFN-γ的有效性和安全性。

2.4.2腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑TNF-α是機(jī)體在炎癥因子刺激下產(chǎn)生的一種極為重要的細(xì)胞免疫防御因子，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化和增殖以及促進(jìn)膠原的沉積〔14〕。研究提示，TNF-α拮抗劑etanercept可能會減慢IPF患者的疾病進(jìn)展。為證明其治療機(jī)制，還需要大量的臨床試驗(yàn)作為依據(jù)。

2.4.3TGF-β抑制劑TGF-β在肺纖維化發(fā)展中發(fā)揮重要作用，它能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白基因的表達(dá)，刺激各種ECM成分的合成與沉積，減少基質(zhì)內(nèi)的降解酶。研究發(fā)現(xiàn)，對于敲除小鼠Smad3(一種TGF-β信號拮抗劑)的基因片段可減輕其所致的纖維化作用，減少膠原成分沉積，降低了抗蛋白酶的活性〔15〕。在小鼠纖維化模型中，靜注TGF-β1或者TGF-β2 抗體，也明顯降低了膠原的沉積。

2.4.4肝細(xì)胞生長因子(HGF)HGF 是一種多功能多肽，它可以抑制成纖維細(xì)胞的增生、膠原的合成以及成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)化〔16〕。用含有HGF 基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)基因治療由博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化顯著地抑制了肺膠原的合成〔17〕。但目前為止還比較缺乏應(yīng)用HGF 治療IPF 的臨床研究證據(jù)。

2.4.5血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)由血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)催化生成的血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)具有促進(jìn)細(xì)胞增生和ECM生成的作用。而ACEI可以明顯降低大鼠血清中的ACE 活性，使肺內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達(dá)減少，減輕了大鼠的肺泡炎及肺纖維化的程度。同時研究顯示，Ang Ⅱ的1 型受體拮抗劑既可以減少膠原沉積，又可以通過抑制TGF-β表達(dá)而減輕肺損傷以及肺纖維化〔18〕。

2.5抗凝治療IPF時AECs的損傷和異常修復(fù)可以導(dǎo)致血管的損傷，使血液成分滲出并提供ECM，刺激組織因子(TF)與纖溶酶原激活因子抑制因子1和2(PAI-1和PAI-2)激發(fā)凝血的級聯(lián)反應(yīng)，使得損傷部位的纖維素沉積，此時，肺血管中可能存在血栓。目前對于IPF 抗凝治療的研究甚少，需進(jìn)一步的進(jìn)行基礎(chǔ)以及臨床研究。

目前針對IPF的治療有許多熱門的靶點(diǎn)，如TGF-β、半乳糖凝集素-3、酪氨酸激酶抑制劑、干細(xì)胞、肺移植以及一些中藥治療，都已經(jīng)成為目前IPF治療進(jìn)展中的靶向研究。

3總結(jié)與展望

目前對于IPF的研究并不成熟，很多理論還沒有明確定論，而IPF是一種致死性的疾病，2011年IPF的診斷和治療指南中又強(qiáng)調(diào)了其自然病程的變異很大，并且無法預(yù)測。因此早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷以及及時的治療，對改善患者生活質(zhì)量，延長患者生命有著重要意義。相信隨著我們研究方法的不斷改進(jìn)，并且進(jìn)一步的從細(xì)胞因子或基因等更深層次研究上的突破，會逐步明確該病的發(fā)病機(jī)制及診斷方法，并將最終找到治療靶點(diǎn)以攻克這一人類頑疾。

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〔2013-12-17修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)