重組因子Ⅶa治療急性顱內(nèi)出血48例

重組因子Ⅶa治療急性顱內(nèi)出血48例

卞德軒趙施竹

(河南省煤化集團鶴壁煤業(yè)公司總醫(yī)院藥劑科，河南鶴壁458000)

關鍵詞〔〕重組因子Ⅶ(rFⅦa)；顱內(nèi)出血

中圖分類號〔〕R743〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：卞德軒(1972-)，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學研究。

顱內(nèi)出血(ICH)患者的預后并不樂觀。ICH患者的治療中，血腫體積是決定生存的關鍵因素〔1〕，早期血腫增長是導致神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化的主要原因〔2〕。研究表明，ICH病人在發(fā)病后3 h內(nèi)發(fā)生血腫增大者約占38%，3～6 h之間仍有16%血腫增大〔3，4〕。早期血腫增大是一個動力過程，可能是由于繼續(xù)出血或反復出血所致〔5〕。ICH患者的超早期止血治療，阻止繼續(xù)出血，使血腫增長減小到最低限度，可能會改善ICH患者的預后。重組因子Ⅶa(rFⅦa)是治療血友病的藥物之一，對因子Ⅷ或Ⅸ有抑制作用，可用于因子Ⅶ 缺乏癥和Glanzmann血小板功能不全癥患者的治療〔6〕。血管損害后，局部始發(fā)凝血鏈，rFⅦa增強活化血小板表面的凝血酶生成，使損傷血管局部形成止血栓〔7〕。rFⅦa已經(jīng)成功地用于血友病患者顱內(nèi)出血的治療，可阻止手術(shù)出血，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)外科患者的凝血障礙〔8〕。rFⅦa也可用于非凝血障礙性疾病患者的難治性出血〔9〕。雖然，rFⅦa應用有導致血栓形成的危險，但其發(fā)生率較低〔10〕。本文旨在觀察rFⅦa治療ICH的安全性和可行性。

1對象和方法

1.1研究對象選擇2009年1月至2010年12月河南省鶴壁市煤業(yè)公司總醫(yī)院96例ICH患者，平均年齡(61±15)歲，男55例，女41例，入院時NIHSS評分1~26〔平均(14±7)〕分，GCS 6 ～15(中位值14)，平均血壓165/90 mm Hg，初次CT檢查時間為發(fā)病后54～178〔平均(112±32)〕min。初次CT檢查至用藥時間為17~166〔平均(65±31)〕min，ICH發(fā)病至治療時間120～265〔平均(178±39)〕min，4 h內(nèi)用藥者為91例(95%)。ICH 體積基礎值2～144〔平均(21±24)〕ml。出血部位：殼核38例、丘腦31例、葉區(qū)18例、腦橋和中腦6例、小腦3例。42例患者有室內(nèi)出血(IVH)。入選標準：①年齡≥18歲；②性別不限；③發(fā)病3 h內(nèi)進行CT檢查確認為ICH。排除標準：①深昏迷入院時格拉斯哥評分(GCS)3～5;②計劃實施手術(shù)血腫抽吸術(shù)；③發(fā)病24 h后入院；④繼發(fā)性ICH；⑤有血栓病史；⑥急性感染；⑦妊娠；⑧惡性腫瘤；⑨酒精濫用；⑩對rFⅦa過敏。

1.2研究方法將96例ICH患者按照隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，兩組患者一般資料無差異，具有可比性，每組48例。對照組給予注射用血凝酶(立止血，一次2 kU，總量8 kU)，研究組給予rFⅦa(120 μg/kg)。安全性監(jiān)測：重度不良事件(SAEs)、CT掃描、其他臨床及實驗室檢查等。初次CT檢查后1 h內(nèi)將rFⅦa或立止血均經(jīng)靜脈團注，初次給藥時間不超過發(fā)病后4 h。用藥后1 h隨訪CT掃描，用藥后24 h和72 h再次CT掃描檢查。入院時及用藥后1 h、24 h采血進行凝血參數(shù)檢查：國際標準化比值(INR)，活化部分促凝血酶激酶時間(aPTT)，D-二聚體，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，纖維蛋白原，凝血酶原片段(prothrombin fragments 1+2)，因子Ⅶ凝血活性(FⅦ:C)及血生化檢測。自第1天至第5天、第15天、3個月時進行臨床評估。神經(jīng)系統(tǒng)惡化應用GCS和美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分(NIHSS)、 mRS、拓展GCS預后評分、Barthel 指數(shù)。

1.3CT掃描CT資料傳送到影像中心采用分析軟件(Mayo Clinic)分析。ICH、IVH、水腫體積計算采用半自動程序。

1.4評價指標終點：與治療相關的SAEs頻率。安全性終點包括：①心肌缺血；②深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞(PE);③腦動脈或靜脈栓塞;④消耗性凝血??；⑤過度的或不尋常的血腫周圍腦水腫(72 h內(nèi)水腫/ICH體積>2.5)。安全性評估：心電圖(ECG)、血清肌鈣蛋白I水平、凝血檢查、下肢多普勒超聲波檢查。次要終點包括ICH變化百分值和絕對值，總出血體積(CH+IVH)，ICH增長病人比例(比基礎值增長>33% 或>12.5 ml)，院內(nèi)神經(jīng)缺損惡化(0～5 d GCS下降≥2或NIHSS上升≥4)，死亡病人比例，無殘疾或最低殘疾生存情況(Barthel 指數(shù)95～100;拓展GOS 8;mRS 0～2)，功能依賴性生存(Barthel 指數(shù)60～100;拓展GOS 5～8;mRS 0～3)。

1.5統(tǒng)計學分析采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行χ2及t檢驗。

2結(jié)果

2.1ICH增長發(fā)生率1 h為19%，24 h為21%。ICH體積變化百分值組間差異無統(tǒng)計學意義。總出血體積(ICH+IVH)研究組1、24 h分別為〔(25.5±11.2)ml、(28.1±18.2)ml〕，對照組分別為〔(26.3±13.3)ml、(30.2±21.1)ml〕，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組神經(jīng)學計分基礎值與90 d分別〔(14±7)、(13±4)與對照組(14±8)、(13±6)〕之間改善值無顯著差異(P>0.05)。

2.2不良事件頑強亡發(fā)生率比較23例患者發(fā)生不良事件，其中對照組發(fā)生11例(SAEs 7例，DVT 3例，過度腦水腫1例)，死亡2例；研究組12例(SAEs 9例，ECG改變1例，DVT 1例，過度腦水腫1例)，死亡3例。兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3凝血參數(shù)比較研究組和對照組間凝血參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義，但1 h時研究組的INR值抑制<0.6(P<0.003)、FⅦ:C 活性增強(P<0.000 5)。27 h時6例病人出現(xiàn)不尋常腦水腫(水腫/ICH>2.5)，但未出現(xiàn)癥狀惡化。

3討論

雖然rFⅦa對血友病及其他出血性疾病有良好的安全性，但是對于老年、無凝血病危險性患者的應用資料較少。出血性疾病的治療是早期應用止血劑以阻止原發(fā)性出血〔11〕。有研究表明，ICH患者發(fā)病后3 h內(nèi)約38%出現(xiàn)ICH增長，基礎CT掃描后1 h 2/3病人出現(xiàn)ICH擴大〔12〕。以往研究顯示，ICH病人CT檢查至給予止血劑期間間隔時間為30～60 min〔12〕，本研究中這一時間為65 min。本研究力求不必要的治療延遲時間最小化，但仍高于其他報道〔12〕，是否會影響結(jié)果的觀察有待進一步研究。ICH患者應用rFⅦa 劑量范圍較大〔2〕，本研究采用120 μg/kg 的中等劑量，而這一劑量在健康自愿者試驗是安全的〔4〕。有研究認為凝血酶有助于水腫產(chǎn)生〔13〕。為了觀察rFⅦa是否加重血腫周圍水腫，對患者的水腫/ICH體積進行了比較，未發(fā)現(xiàn)明顯的增長。本研究ICH增長較文獻報道略低〔12〕。兩項回顧研究結(jié)果顯示，ICH增長為18%～36%〔2，4〕。

本研究中相對低值可能是與隨機化樣本變異有關，但有待于進一步證實。

4參考文獻

1Thrift AG，Dewey HM，Sturm JW，etal. Greater incidence of both fatal and non-fatal strokes in disadvantaged areas：The North East Melbourne stroke incidence study〔J〕.Stroke，2006;37(3):877-82.

2The ONTARGET Investigators,Yusef S，Teo KK，etal. Telmisartan，ramipril，or both in patients at high risk for vascular events〔J〕.N Engl J Med，2008;358(15):1547-59.

3Norris J.The ideal antiplatelet drug for stroke prevention-still elusive〔J〕.Stroke，2008;39(4):1076-7.

4Hardie K，Hankey GJ，Jamrozik K，etal.Ten year risk of first recurrent stroke and disability after first-ever stroke in the Perth Community Stroke Study〔J〕.Stroke，2004;35(3):731-5.

5Kiyohara Y，Kubo M，Kato I,etal. Ten-year prognosis of stroke and risk factors for death in a Japanese community：The Hisayama Study〔J〕.Stroke,2003;34(10):2343-7.

6Fewel ME，Park P.The emerging role of recombinant-activated factor Ⅶ in neurocritical care〔J〕.Neurocrit Care,2004;1:19-30.

7Park P，F(xiàn)ewel ME，Garton HJ，etal.Recombinant activated factor Ⅶ for the rapid correction of coagulopathy in nonhemophilic neurosurgical patients〔J〕.Neurosurgery,2003;53(1):34-9.

8Roberts HR，Monroe DM，Hoffman M.Safety profile of recombinant factor Ⅶa〔J〕.Semin Hematol,2004;41(Suppl 1):101-8.

9Mayer SA，Brun N，Davis S，etal. Safety and preliminary efficacy of recombinant coagulation factor Ⅶa in acute intracerebral hemorrhage：US Phase 2A Study〔J〕.Stroke,2004;35(2):332.

10范建輝，陳新娟，滕奔琦，等.重組活化凝血因子Ⅶa在產(chǎn)科出血中的應用〔J〕.中國新藥雜志，2011；20(6)：523-4.

11Jackson C，Sudlow C.Comparing risks of death and recurrent vascular events between lacunar and non-lacunar infarction〔J〕.Brain，2005;128(11):2507-17.

12Birns J，Morris R，Donaldson N，etal. The effects of blood pressure reduction on cognitive function：a review of effects based on pooled data from clinical trials〔J〕.J Hypertens 2006;24(11):1907-16.

13Lee KR，Colon GP，Betz AL，etal. Edema from intracerebral hemorrhage：the role of thrombin〔J〕.J Neurosurg,1996;84(1):91-6.

〔2013-05-09修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)