腫瘤發(fā)生發(fā)展痰瘀本質(zhì)及其與腫瘤微環(huán)境關(guān)系探析?

蔣樹龍，花寶金

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053;2.濟寧市第一人民醫(yī)院，山東濟寧 272000)

腫瘤發(fā)生發(fā)展痰瘀本質(zhì)及其與腫瘤微環(huán)境關(guān)系探析?

蔣樹龍1，2，花寶金1△

(1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053;2.濟寧市第一人民醫(yī)院，山東濟寧 272000)

痰瘀作為臨床常見的致病因素和病理產(chǎn)物，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，化痰祛瘀法是中醫(yī)防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的常用治療法則。近期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境的形成能夠使正常細胞被癌細胞轉(zhuǎn)化或修改，促進腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、細胞外基質(zhì)(ECM)降解等多個環(huán)節(jié)的發(fā)生，進而增強腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。故結(jié)合古代醫(yī)家論述和現(xiàn)代最新研究成果對腫瘤發(fā)生發(fā)展的痰瘀本質(zhì)及其與腫瘤微環(huán)境之間的辨證關(guān)系進行分析闡述。

腫瘤;痰瘀;微環(huán)境;侵襲和轉(zhuǎn)移

痰瘀作為臨床常見的致病因素和病理產(chǎn)物，涉及疾病廣泛，雖來源不一，但臨床往往二者并見且互為因果、相互影響。我們在總結(jié)既往研究和長期臨床實踐的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)腫瘤形成病理上多與痰瘀相關(guān)。本文探討腫瘤形成的痰瘀本質(zhì)，并對痰瘀與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系進行闡述，旨在為腫瘤的中醫(yī)臨床治療提供借鑒和思考。

1 痰瘀是腫瘤發(fā)生發(fā)展的基本病理元素

對于痰瘀與腫瘤之間的關(guān)系，歷代醫(yī)家論述頗多。元·朱震亨《丹溪心法》謂:“凡人身上中下有塊者多是痰……痰挾瘀血，遂成窠囊”，首倡腫瘤痰瘀論;清·唐容川《血證論》曰:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑間，結(jié)為癥瘕”，指出瘀血與腫瘤發(fā)生密切相關(guān);清·高秉鈞《瘍科心得集》載:“癌瘤者，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”，明確提出痰瘀是腫瘤形成的主要因素。痰瘀也是促進腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，清·沈金鰲《雜病源流犀燭》謂:“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有?！边@與腫瘤轉(zhuǎn)移時痰瘀癌毒隨氣血流動而形成的腫瘤轉(zhuǎn)移情況相吻合。痰濁瘀毒等病理因素的持續(xù)存在，在體內(nèi)可以互生互化。明·王肯堂《證治準繩》云:“痰積即久，如溝渠遏淹久，則倒流逆上，瘀濁臭穢無所不有”，說明痰可致瘀，同樣瘀也可生痰。清·唐容川《血證論》:“血積既久，變能化為痰水?！庇纱讼萑霅盒匝h(huán)，日久痰瘀交結(jié)，阻滯脈絡(luò)，凝聚成塊，從而形成腫瘤。因此，痰瘀互結(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)病因病機關(guān)鍵所在。

現(xiàn)代醫(yī)學研究結(jié)果也支持這一觀點。中晚期腫瘤患者常在舌苔、舌質(zhì)的變化中反映出體內(nèi)痰凝、血瘀的病理改變，如青紫舌、舌面斑點、舌下靜脈迂曲、怒張、舌苔厚膩等;在血液循環(huán)方面，惡性腫瘤時常伴有高黏滯血癥，即血液處于濃、黏、聚狀態(tài)，以及血液凝固性增高，而這些血液循環(huán)的變化不僅是血瘀證的特點，也是痰證的特點。新近的1項研究顯示［1］，通過對151例原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證型分布特征進行分析，發(fā)現(xiàn)濕瘀互結(jié)是原發(fā)性肝癌患者中最常見的證型，所占比例高達 43.0%(65/ 151)?？租盏龋?］認為，肝癌證候演變的進程，中醫(yī)病機可以歸納為正氣虧虛、濕熱內(nèi)蘊→痰濁郁結(jié)、瘀毒阻滯→痰瘀交阻或痰瘀互結(jié)的發(fā)展進程，痰瘀互結(jié)的程度越嚴重肝癌的預(yù)后越差，并隨著肝癌病情的進展伴隨發(fā)病始終。

多項臨床和實驗研究均證實，具有化痰祛瘀作用的鱉甲煎丸及其化裁方表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用［3-4］。鱉甲煎丸含藥大鼠血清對人肝癌HEPG2細胞p53蛋白表達有增強作用，對Bcl-2蛋白表達有減弱作用。運用消痰散結(jié)方聯(lián)合NP方案治療中晚期非小細胞肺癌與單純化療，能夠提高化療的有效率，改善卡氏評分［5］。我們前期的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，扶正化痰方在改善乳腺癌患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、提高CD3+、CD4+淋巴細胞表達水平等方面明顯優(yōu)于對照組［6］。采用化痰祛瘀方含藥血清呈劑量相關(guān)性的抑制肝癌細胞HCCLM3的增殖活力，能明顯降低肝癌細胞內(nèi)的VEGF蛋白表達量［7］。

綜上，痰瘀是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要致病因素，通過應(yīng)用化痰祛瘀為主的中醫(yī)治法對于腫瘤的防治具有重要意義?；蹬c祛瘀可使津液得以正常運行和輸布，從而達到治療目的，這一論點在長期的臨床實踐中得到驗證。在腫瘤治療過程中，我們將祛瘀與化痰藥配伍運用，化痰不離祛瘀，祛瘀不忘化痰，二者相得益彰，效果良好，較大程度上減輕了腫瘤患者的痛苦，提高了生存質(zhì)量，延長了生存期。

2 痰瘀與腫瘤微環(huán)境之間的辨證關(guān)系

腫瘤微環(huán)境(tumor micro environment)最早于1979年由Lord正式提出，指腫瘤在其發(fā)生發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細胞本身、間質(zhì)細胞、微血管、微淋巴管、組織液、眾多細胞因子及少量浸潤細胞等共同構(gòu)成［8-9］。腫瘤微環(huán)境的形成能夠使正常細胞被癌細胞轉(zhuǎn)化或修改，產(chǎn)生多種生長因子、趨化因子、基質(zhì)降解酶等，促進腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)、細胞外基質(zhì)(ECM)降解等多個環(huán)節(jié)的發(fā)生，增強腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.1 痰瘀與血管內(nèi)皮生長因子

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前所知道的最強的直接作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子，能夠直接刺激血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移、誘導(dǎo)血管形成，對惡性腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移有重要意義。研究表明，VEGF高表達與肝胃不和證和痰瘀毒結(jié)證胃癌的轉(zhuǎn)移存在顯著正相關(guān)，且VEGF表達在痰瘀毒結(jié)證顯著高于肝胃不和證，其浸潤轉(zhuǎn)移的心率高、預(yù)后差［10］。另有1項研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌癌前病變演變進程中的關(guān)鍵局部病理變化為痰、瘀，痰瘀互結(jié)型血管生成及調(diào)控因子的表達明顯高于單純肝郁氣滯型和沖任失調(diào)型，通過檢測微血管密度(MVD)、VEGF及其受體FLK-1面密度值，能夠作為新生血管增生的量化指標，反映乳腺癌癌前病變階段的病機演變規(guī)律，可作為乳腺癌癌前病變中醫(yī)辨證的客觀指標［11］。

2.2 痰瘀與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上 皮 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化 (epithelial-mesenchymal transition，EMT)主要指上皮細胞失去其特征，包括喪失細胞與細胞間的連接和細胞頂點極性，獲得可塑性、遷移、侵襲能力、干細胞樣特征及對抗凋亡的過程。在此過程中，細胞的 E-鈣黏蛋白(E-cadherin)等上皮特征性分子表達減少或缺失，N-鈣黏蛋白(N-cadherin)等間質(zhì)特征性分子表達增加，EMT與腫瘤細胞的原位侵襲和遠處轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系［12］。而這恰與痰瘀的典型致病特征相吻合，病勢纏綿易復(fù)發(fā)，隨氣而行易轉(zhuǎn)移，全身上下內(nèi)外無所不至。近期臨床研究表明，通過應(yīng)用益氣除痰為主的方藥能夠下調(diào)間質(zhì)特征分子 P4HB、Vimentin mRNA的表達，抑制缺氧誘導(dǎo)的肺癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的形成［13］。

2.3 痰瘀與細胞外基質(zhì)降解

細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是存在于細胞與細胞之間的結(jié)締組織。細胞外基質(zhì)和基底膜的降解是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的一個標志［14］，主要通過基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)來完成痰濕證患者血清中 E-鈣黏蛋白。MMP9的表達水平均高于非痰濕證患者，說明痰濕證型在腫瘤轉(zhuǎn)移中的物質(zhì)基礎(chǔ)可能與黏附分子的表達有關(guān)，“痰”與腫瘤轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性［15］。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣除痰方能降低MMP2、MMP14 mRNA轉(zhuǎn)錄水平的表達，抑制肺腺癌 A549細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移;同時能降低 LEWIS小鼠腫瘤組織 MMP2、MMP14的表達，抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移［16］。最近1項關(guān)于活血化瘀方劑抗C6腦腫瘤干細胞(BTSCs)ECM降解的研究顯示，選用桃紅四物湯、血府逐瘀湯、抵當湯3種活血化瘀代表方，分別代表養(yǎng)血活血、活血散瘀、破血逐瘀3個不同作用層次，3種活血化瘀中藥均能促進C6 BTSCs組織型金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP1)mRNA的表達，證實不同種類的活血化瘀中藥均能抑制 MMPs對ECM的降解，從而抑制腦腫瘤干細胞的侵襲轉(zhuǎn)移［17］。

3 結(jié)語

綜上所述，痰瘀病理因素在腫瘤患者體內(nèi)的持續(xù)存在是腫瘤形成侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。近年來研究表明，痰瘀與腫瘤微環(huán)境的形成和維護密切相關(guān)，參與腫瘤的血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細胞外基質(zhì)降解等多個環(huán)節(jié)，從而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。同時通過應(yīng)用以化痰祛瘀為主的治療法則，在臨床和基礎(chǔ)研究中均取得一定的成績，因此重視從痰瘀論治腫瘤且貫徹腫瘤治療的全過程，對于腫瘤中醫(yī)藥防治有著重要的理論意義和現(xiàn)實價值。

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Essence of Phlegm-stasis Leading to the Genesis and Development of Tumor and the Dialectical Relationship between Phlegm-stasis and Tumor Microenvironment

JIANG Shu-long1，2，HUA Bao-jin1△
(1．Guanganmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China;2．No．1 People’s Hospital of Jining，Shandong Jining 272000，China)

Phlegm-stasis，as a common clinical pathogenic factor and pathological product，is closely related to tumor occurrence，development，invasion and metastasis.Removing phlegm and blood stasis is the common therapeutic rule of traditional Chinese medicine preventing and curing tumor recurrence and metastasis.The recent studies found，the formation of tumor microenvironment can convert normal cells to cancer cells，promote the occurrence of tumor angiogenesis，epithelial-mesenchymal transition(EMT)，extracellular matrix(ECM)degradation and other aspects，and enhance the capacity of tumor invasion and metastasis.In this paper，based on the related ancient and modern research achievements，we discussed the essence of phlegm-stasis leading to the genesis and development of tumor，and analyzed the dialectical relationship between phlegm-stasis and tumor microenvironment.

Tumor;Phlegm-stasis;Microenvironment;Invasion and metastasis

R73

:A

:1006-3250(2015)11-1417-03

2015-03-18

國家自然科學基金資助項目(81273718);中國博士后科學基金項目(2014M550132)

蔣樹龍(1979-)，男，山東濰坊人，副主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，從事中藥抗腫瘤作用機理研究。

△通訊作者:花寶金(1964-)，男，黑龍江人，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)藥防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床與研究，Tel:13506383007。