雷帕霉素誘導細胞自噬在衰老相關(guān)疾病中的作用

網(wǎng)絡出版時間：2014-12-4 13:45網(wǎng)絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/doi/10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.003.html

雷帕霉素誘導細胞自噬在衰老相關(guān)疾病中的作用

吳伯艷1,2，3，劉新光1,2,3，陳維春1,3

(1．廣東醫(yī)學院衰老研究所，廣東 東莞523808；2．廣東省醫(yī)學分子診斷重點實驗室，廣東 東莞523808；3．廣東醫(yī)學院生物化學與分子生物學研究所，廣東 湛江524023)

中國圖書分類號：R-05；R329.25； R339.38；R745.7；R916.4；R977.3

摘要：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)是衰老和衰老相關(guān)疾病的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。雷帕霉素(rapamycin, RAPA)可通過抑制mTOR通路，誘導和促進細胞自噬的發(fā)生。細胞自噬是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的主要方式與途徑，通過降解多余的、受損的及衰老的蛋白與細胞器，為細胞重建、再生和修復提供必需原料。早老癥(hutchinson-gilford progeria syndrome, HGPS)患者細胞中伴隨早老蛋白(progerin)的異常聚集；此外，諸如亨廷頓病、帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病細胞內(nèi)同樣出現(xiàn)異常蛋白質(zhì)的聚集，而這些異常蛋白的清除正依賴于細胞的自噬作用。由此可見，雷帕霉素是潛在的抗衰老、治療早老癥及衰老相關(guān)疾病的重要藥物。該文主要闡述雷帕霉素促進細胞自噬方面的功能及在HGPS、神經(jīng)退行性疾病方面的應用。

關(guān)鍵詞：雷帕霉素；雷帕霉素靶蛋白； 自噬；早老癥；早老蛋白；神經(jīng)退行性疾病

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2015.01.003

文章編號：

文獻標志碼：A1001-1978(2015)01-0011-04

收稿日期:2014-09-23,修回日期:2014-11-10

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No 30900739, 81170327, 31201036)；廣東省自然科學基金資助項目(No 915240 2301000007)；東莞市科技計劃(No 2008108101062, 2012 108102022)

作者簡介：吳伯艷(1987-)，女，碩士生，研究方向：衰老相關(guān)分子機制，E-mail:449312603@qq.com;

通訊作者陳維春(1974-)，男，博士，副教授，碩士生導師 ，研究方向：衰老相關(guān)分子機制，，Tel: 0769-22896350; E-mail: chenwchun@126.com

Abstract:Mammalian target of rapamycin(mTOR) is a key regulator of aging and aging-related diseases. Rapamycin (RAPA) induces and promotes the process of cell autophagy through inhibiting mTOR pathway. Autophagy exerts a crucial role in maintaining the cellular meostasis, which provides essential materials for cell reconstruction, regeneration and repair via degradating the redundant, damaged, or senescent proteins and organelles. Hutchinson Gilford progeria syndrome (HGPS) patients are always accompanied with abnormally accumulated progerin in cells. Similar to HGPS, abnormal protein accumulation is the common pathological feature of neurodegenerative diseases, including Huntington′s disease, Parkinson′s disease, Alzheimer′s disease and so on. Degradation of these abnormal proteins predominantly depends on cell autophagy. Thus, rapamycin is a potential anti-aging drug for HGPS and aging-related diseases therapy. This view focuses on the effects of rapamycin on cell autophagy and clinical application in HGPS and neurodegenerative diseases.

雷帕霉素靶蛋白(target of rapamycin, TOR)是一種進化上十分保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)信號途徑的關(guān)鍵蛋白。TOR首先在酵母中被發(fā)現(xiàn)，隨后在哺乳動物中也發(fā)現(xiàn)了TOR的同源物，統(tǒng)稱為哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)。mTOR信號通路可接受激素、能量、營養(yǎng)、氧化應激、生長因子等多種信號的刺激，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程。該通路在細胞生長、增殖、凋亡和自噬等相關(guān)調(diào)控中起著重要作用，mTOR信號通路的異常激活導致腫瘤的發(fā)生，并與抗免疫反應、衰老及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。

mTOR存在mTORC1和mTORC2兩種不同的復合物。mTORC1對雷帕霉素敏感，主要調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、凋亡、能量代謝和自噬，mTORC2對雷帕霉素不敏感，主要參與細胞骨架重組和細胞存活有關(guān)。一系列的藥物篩選結(jié)果表明，mTOR信號通路是抗腫瘤、抗免疫反應及抗衰老藥物的靶點。雷帕霉素(rapamycin, RAPA)是第1個已知的mTOR通路抑制劑，分子式為C51H79NO13，作為一種傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，雷帕霉素首先從真菌Streptomyceshygroscopicus中分離，在上世紀70年代用作抗真菌藥物，1999年獲得美國FDA認證，用于抵抗器官移植病人的急性免疫排斥反應[2]。近些年，RAPA及其類似物抗腫瘤活性和抗衰老的功能逐步被發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病、心血管病等也有一定的作用，并逐步應用于相關(guān)的臨床治療。本文以衰老和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病為對象，綜述RAPA誘導自噬影響生物壽命，在早老癥、亨廷頓病、帕金森病及阿爾茨海默病等方面的應用和作用機制。

1雷帕霉素延長壽命

雷帕霉素調(diào)節(jié)壽命始于酵母的研究。2006年P(guān)owers等[3]篩選了4 800多個單基因缺失酵母菌株的時序性壽命，發(fā)現(xiàn)長壽菌株均存在TOR通路的突變。敲除酵母S6K或SCH9基因，酵母的時序性壽命翻倍[4]；用TOR復合體的抑制劑雷帕霉素或硫酸甲硫氨酸(methionine sulfoximine)處理酵母細胞，或者let-363或daf-15基因突變，同樣延長其時序性壽命，這些結(jié)果均說明雷帕霉素抑制TORC1信號通路，影響壽命。線蟲中的研究同樣表明，雷帕霉素能觸發(fā)TORC1的抑制，使得SKN-1/Nrf和DAF-16/FoxO激活，線蟲的壽命延長，應激抵抗能力也得到加強[5]。雷帕霉素喂養(yǎng)的果蠅壽命被延長，且果蠅對饑餓和百草枯的抗性提高，細胞的自噬和蛋白質(zhì)翻譯也均有所改變[6]。雷帕霉素喂養(yǎng)小鼠能延長小鼠壽命，已被3個獨立的實驗所證實[4,5,7]。mTORC1下游基因S6K1敲除延長♀小鼠壽命，但對♂小鼠不起作用。從4月齡小鼠開始逐步喂養(yǎng)雷帕霉素，能分別提高♀、♂小鼠壽命16% 和11%，轉(zhuǎn)錄組學上主要的變化與13條信號通路相關(guān)，在♀♂小鼠內(nèi)均有明顯變化[8]。存活了600 d的老齡小鼠使用雷帕霉素治療后，壽命也得到了延長[7]。雷帕霉素延長壽命已十分肯定，表明mTOR信號通路在衰老中起著十分重要的作用。

2雷帕霉素的自噬作用機制

酵母中TOR通路的抑制與能量限制(calorie restriction, CR)延長壽命存在相似機制，均能增強Sir2p (silent information regulator two protein)活性和rDNA穩(wěn)定性，轉(zhuǎn)錄因子Msn2p和Msn4p從胞液重新定位到細胞核，并能提高PNC1(pyrimidine nucleotide carrier 1)基因的表達[9]。雷帕霉素影響壽命涉及的機制十分復雜，主要包括影響蛋白質(zhì)的翻譯、應激和外源物代謝的抵抗、線粒體功能、炎癥反應、干細胞功能以及自噬等[10]。

雷帕霉素促進自噬是一個關(guān)鍵的mTORC1調(diào)節(jié)過程，在延長壽命中可能處于核心地位。自噬是真核細胞溶酶體對受損細胞器和老化蛋白的一種主動清除方式，有證據(jù)表明，自噬降解能力隨年齡增長而下降，導致?lián)p傷積累及年齡相關(guān)的細胞功能下降。細胞自噬過程中涉及的特異性基因統(tǒng)稱為自噬相關(guān)基因(autophagy related gene, Atg)，酵母中的Atg主要包括：Atg1、Atg13、Atg17、Atg29、Atg31等，其中Atg1起著關(guān)鍵作用。哺乳動物中Atg1的同系物是ULK(UNC-51 like kinase)家族蛋白ULK1和ULK2[11]。自噬的調(diào)控途徑主要涉及經(jīng)典的磷酯酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B/雷帕霉素靶蛋白( PI3K/Akt/mTOR)信號途徑。雷帕霉素通過抑制mTOR，誘導和促進細胞自噬過程，清除各種老化蛋白，從而延長生物體的壽命。

在酵母和線蟲中，雷帕霉素延長壽命僅僅只有當自噬被誘導時才可實現(xiàn)。雷帕霉素不能延長缺失自噬相關(guān)基因ATG1或ATG7的酵母壽命[12]，同樣地，敲除秀麗隱桿線蟲的自噬相關(guān)基因bec-1(蠕蟲同源基因Atg6/beclin 1)或vps34，雷帕霉素也不能延長其壽命。果蠅中若S6K過表達，4E-BP1被抑制或RNAi沉默自噬基因Atg5后，雷帕霉素延長壽命被逆轉(zhuǎn)[6]。這也證實了在酵母、線蟲和果蠅中，雷帕霉素確實能通過誘導自噬延長壽命。

雷帕霉素誘導并促進自噬過程在早老癥(hutchinson-gilford progeria syndrome, HGPS)、神經(jīng)退行性疾病等衰老相關(guān)的疾病中起著十分重要的作用。

3雷帕霉素與早老癥

3.1早老癥早老癥是一種罕見的遺傳性疾病，呈散發(fā)性常染色體顯性遺傳，人群發(fā)病率約是四百萬分之一。HGPS患兒的衰老速度相當于正常兒童的5～10倍，剛出生時與正常人無異，但是到1~2歲時就會表現(xiàn)出明顯的早老癥狀。這些明顯的早老癥狀包括前額突出、身材矮小、下頜骨退化、頭皮靜脈清晰可見、禿頭、皮下脂肪減少等[13]。事實上，HGPS患兒都要經(jīng)歷器官加速老化的過程。HGPS患兒的平均壽命大概是14歲，大多死于心肌梗死或中風。絕大多數(shù)HGPS病例因為LMNA基因第11個外顯子發(fā)生突變，激活了1個隱蔽的剪切位點，產(chǎn)生了一個內(nèi)部缺失50個氨基酸的A型核纖層蛋白前體，這個被截短了的A型核纖層蛋白前體通常稱為早老蛋白(progerin)，它缺失了A型核纖層蛋白前體關(guān)鍵的翻譯后修飾步驟。正常的A型核纖層蛋白前體C端為“-CAAX”模體，“-CAAX”引發(fā)模體中的“C”(半胱氨酸)被蛋白法尼?；D(zhuǎn)移酶法尼基化，接著包含“-AAX”在內(nèi)的C端的18個氨基酸殘基被金屬蛋白酶Zmpste24和肽鏈內(nèi)切酶RCE1兩個內(nèi)切酶切除，釋放出來成熟的A型核纖層蛋白[14]。法尼基化的功能是將A型核纖層蛋白前體插入核膜以進行后續(xù)的金屬蛋白酶Zmpste24和肽鏈內(nèi)切酶RCE1剪切過程。Progerin保留了C端的“-CAAX”模體，能夠被法尼基化，但是它缺失了Zmpste24酶切位點，導致其C端區(qū)域不能被釋放，永久法尼基化的progerin無法從核膜上脫離下來，最終使細胞核結(jié)構(gòu)和功能受損。光鏡和電鏡下可見HGPS患者的細胞核形態(tài)發(fā)生明顯的改變：核膜“出泡”，核纖層蛋白層增厚，核周異染色質(zhì)缺失，核孔聚集。這些病變隨細胞老化而惡化，而且嚴重程度與progerin濃度正相關(guān)，通過細胞轉(zhuǎn)染或注入progerin能產(chǎn)生相同的改變。3.2雷帕霉素自噬清除progerin近來有研究表明，雷帕霉素可以拯救HGPS成纖維細胞的表型并且能夠抑制mTOR，誘導自噬清除progerin[15]。雷帕霉素減少HGPS成纖維細胞progerin的水平，是通過誘導自噬作用來清除progerin。聯(lián)合使用雷帕霉素和溶酶體質(zhì)子泵抑制劑洛霉素A1處理HGPS成纖維細胞后，自噬清除作用明顯受到了抑制，progerin的清除明顯減少；在雷帕霉素治療的HGPS成纖維細胞中，用小干擾RNA(siRNA)干擾特定的自噬相關(guān)基因ATG7的表達，progerin的累積明顯增加[16]。

為了進一步驗證HGPS成纖維細胞中progerin自噬清除的機制，Cao等[17]檢測了progerin的泛素化狀態(tài)。蛋白質(zhì)泛素化近來作為選擇性自噬清除的一個非常重要的信號出現(xiàn)，選擇性自噬清除包括自噬受體蛋白，需要結(jié)合泛素化橋和自噬體(如p62)。不同類型的泛素化鏈具有不同的效應，例如，多聚泛素化鏈K48被識別后，通過蛋白酶體促進蛋白質(zhì)的降解，而多聚泛素化鏈K63則通過自噬作用清除低聚體和聚集的蛋白質(zhì)[18]。Cao等[17]發(fā)現(xiàn)progerin偏愛被K63相關(guān)的多聚泛素化鏈泛素化，暗示著progerin可以成為自噬的一個基質(zhì)；此外，progerin可以和自噬體p62發(fā)生免疫共沉淀反應，進一步證實了progerin是由自噬介導清除出去；最后，在雷帕霉素治療的條件下，通過免疫熒光顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)progerin總是和自噬體p62以及自噬相關(guān)FYVE蛋白(ALFY)聚集在一起。有趣的是，使用雷帕霉素治療后，細胞核中的progerin明顯地減少；相反核質(zhì)中卻聚集了p62和ALFY，這也暗示了p62和ALFY是清除progerin的工具。因為p62和ALFY能夠與哺乳動物同源的Atg8(LC3)相互作用，這也說明了在泛素化橋和自噬體之間存在著一個功能聯(lián)系[19]。由于ALFY正常情況存在于細胞核中，對于進一步揭示ALFY在清除細胞核中progerin方面的機制，有待研究者們深入探索。

4雷帕霉素與神經(jīng)退行性疾病

與HGPS相似，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)蓄積的現(xiàn)象在神經(jīng)退行性疾病中同樣存在，如亨廷頓病、帕金森病及阿爾茨海默病。雷帕霉素通過誘導和促進自噬過程，減少神經(jīng)退行性疾病中的異常蛋白質(zhì)的蓄積，有望成為新的防治神經(jīng)退行性疾病藥物。

4.1亨廷頓病亨廷頓病(huntington disease，HD)是以突變的亨廷頓蛋白(mtHTT)為特征的常染色體顯性遺傳性疾病。如果mtHTT在神經(jīng)元內(nèi)聚集，形成毒性寡聚蛋白聚合物，將會導致細胞凋亡[20]。一些體內(nèi)和體外對HD模型的研究證實，雷帕霉素能夠誘導自噬作用，促進mtHTT的清除，從而防止mtHTT誘導的神經(jīng)退行性變。細胞過表達mtHTT后，導致了毒性聚合物的形成，造成了細胞凋亡。在這些細胞中，雷帕霉素誘導自噬過程，增強了mtHTT的清除，減少了聚合物的形成，阻止了細胞凋亡。果蠅的光感受器神經(jīng)元產(chǎn)生mtHTT后，用雷帕霉素治療可阻止感桿(果蠅的感光細胞)的退化[21]。在HD模型小鼠中，用CCI-779(雷帕霉素類似物)治療后，能抑制mTOR的活性，促進自噬，減少mtHTT的聚集[22]。4.2帕金森病帕金森病(Parkinson’ disease，PD)是中老年人常見的一種神經(jīng)退行性疾病，其主要的病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的大量缺失和路易小體(Lewy小體)的形成。Lewy小體的主要成分是α-synuclein，它在PD患者中形成大量的聚集。雷帕霉素可以減輕由1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)誘導的PD模型中多巴胺黑質(zhì)紋狀體的退化。雷帕霉素也可以通過抑制mTOR，誘導自噬清除α-synuclein聚集體，減少α-synuclein聚集體在α-synuclein轉(zhuǎn)基因小鼠中的表達[23]。在細胞培養(yǎng)的過程中發(fā)現(xiàn)，當自噬受抑制時，A53T突變型α-synuclein比野生型α-synuclein濃度高，說明突變型α-synuclein比野生型α-synuclein更易聚集，更需要自噬的清除，雷帕霉素能夠通過誘導和促進自噬過程，清除野生型和突變型的α-synuclein聚集體[24]。4.3阿爾茨海默病阿爾茨海默病(Alzheimer’ disease, AD)是以記憶力缺失和認知功能障礙為特點的一種常見的神經(jīng)退行性疾病。其典型的病理特征為：神經(jīng)元外β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, Aβ)聚集形成老年斑(senile plaques, SP)、神經(jīng)元內(nèi)高度磷酸化的tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)及神經(jīng)元的丟失[25]。在AD動物模型中，Aβ聚集導致了mTOR高表達，降低了自噬，且造成了tau蛋白過度磷酸化，最終導致Aβ和tau蛋白的聚集[26]。雷帕霉素通過抑制mTOR，誘導和促進自噬過程，減少了Aβ和tau蛋白的聚集[27]。雷帕霉素還能夠改善AD模型小鼠的認知功能。

神經(jīng)退行性疾病的普遍特征是神經(jīng)細胞內(nèi)異常蛋白質(zhì)的聚集，雷帕霉素通過抑制mTOR增加自噬程度，從而促進神經(jīng)退行性疾病中異常蛋白質(zhì)的清除。此外，雷帕霉素還有抗老化和保護神經(jīng)的作用，鑒于其多方面的杰出表現(xiàn)，雷帕霉素現(xiàn)已經(jīng)被列為治療神經(jīng)退行性疾病的一種選用藥，給衰老相關(guān)的老年性疾病患者帶來了新的治療希望。

5雷帕霉素的副作用

雷帕霉素治療HGPS和神經(jīng)退行性疾病患者是通過抑制mTOR，誘導自噬清除progerin實現(xiàn)，在抗炎、抗老化和保護神經(jīng)等很多方面都具有非?？捎^的療效。mTOR直接或間接地參與了細胞增殖、生長和代謝有關(guān)環(huán)節(jié)的調(diào)控。雷帕霉素抑制mTOR，不可避免會對患者的生長和發(fā)育造成一定的影響，在治療的過程中也會帶來不同程度的副作用。雷帕霉素傳統(tǒng)地作為一種免疫抑制劑，抑制器官移植病人的免疫排斥反應，它最大的副作用就是抑制免疫系統(tǒng)。雷帕霉素治療腎移植病人后，34%的患者遭受了病毒感染，16%的患者遭受了真菌感染[28]，兒科的腎移植患兒使用雷帕霉素治療后，生長發(fā)育至少延緩了2年[29]。在雷帕霉素治療過程中，患者的新陳代謝也發(fā)生了改變，包括高血脂、胰島素敏感性降低、葡萄糖耐受性差，增加了糖尿病的發(fā)生率[30]。雷帕霉素還給器官移植病人帶來貧血、腎毒性、延緩傷口愈合及關(guān)節(jié)炎等副作用。盡管雷帕霉素在治療器官移植病人過程中有那么多的副作用，對健康人是否產(chǎn)生實質(zhì)的免疫抑制、免疫失調(diào)尚不清楚，另外使用的劑量和持續(xù)時間也是未知數(shù)，因此尋求作用更安全、更有療效、副作用更小的雷帕霉素類似物對器官移植病人顯得非常重要。有研究表明，雷帕霉素對HGPS患者的治療效益遠遠大于它所帶來的副作用，而且通過調(diào)整雷帕霉素的用藥劑量和用藥時間，可以減輕一定的副作用。

6總結(jié)

雷帕霉素誘導和促進自噬清除HGPS成纖維細胞中的progerin，減少神經(jīng)退行性疾病中異常蛋白質(zhì)的聚集，給HGPS患者及神經(jīng)退行性疾病患者帶來了新的治療希望。雷帕霉素在臨床上具有多種用途，對衰老及相關(guān)疾病的檢測尚屬起步階段，一些檢測和驗證多數(shù)在細胞、無脊椎動物和小鼠模型中進行，未來可能有更多直接用于人類的研究，特別是用于人類延長壽命的嘗試可能會逐漸增加。神經(jīng)退行性疾病是老年人的常見病，直接影響人類的認知功能，與人類的健康壽命直接相關(guān)，雷帕霉素抑制mTOR對人類的認知功能有一定的效果，能提高成百萬中老年人的生活質(zhì)量，也能降低一些癌癥、心血管病的風險?？梢?，雷帕霉素有很大機會用于預防性的醫(yī)療保健。

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Effects of rapamycin induced cellular autophagy in aging-related diseases

WU Bo-yan1,2,3, LIU Xin-guang1,2,3, CHEN Wei-chun1,3

(1.InstituteofAgingResearch,GuangdongMedicalCollege; 2.GuangdongProvincalKeyLaboratoryofMedicalMolecular

Diagnostics,DongguanGuangdong523808,China; 3.InstituteofBiochemistry&MolecularBiology,

GuangdongMedicalCollege,ZhanjiangGuangdong524023,China)

Key words: rapamycin; TOR; autophagy; HGPS; progerin; neurodegenerative diseases