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    動物全基因組拷貝數(shù)變異及其應(yīng)用

    2015-01-23 22:25:16楊明娟
    中國牛業(yè)科學(xué) 2015年5期
    關(guān)鍵詞:拷貝數(shù)表型變異

    徐 瑤,劉 梅,石 濤,楊明娟,陳 宏

    (西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院,陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點實驗室,陜西楊凌,712100)

    動物全基因組拷貝數(shù)變異及其應(yīng)用

    徐瑤,劉梅,石濤,楊明娟,陳宏*

    (西北農(nóng)林科技大學(xué)動物科技學(xué)院,陜西省農(nóng)業(yè)分子生物學(xué)重點實驗室,陜西楊凌,712100)

    動物基因組研究的核心內(nèi)容是了解引起表型差異的分子遺傳基礎(chǔ)??截悢?shù)變異(CNVs)作為基因組中一種新的變異形式,在表型多樣性和遺傳進化研究中占有非常重要的位置。由于CNVs在基因組中所占的片段較長,有的能夠包含整個基因,因此,可以通過基因劑量改變,影響基因的表達,進而導(dǎo)致該基因控制的表型變化。研究表明,有的CNVs區(qū)域與表型差異有著密切的關(guān)系。本文介紹了CNVs的發(fā)現(xiàn)、作用機制,重點闡述了CNVs所產(chǎn)生的劑量效應(yīng)及其在動物表型變異研究中的應(yīng)用,為動物遺傳育種提供了新的方法和思路。

    拷貝數(shù)變異;劑量效應(yīng);表型變異;育種

    隨著檢測和分析技術(shù)的不斷進步,全基因組水平上的研究在各個物種上逐步展開。目前,已有數(shù)百萬計的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位點(包括位于編碼區(qū)、非編碼區(qū)和調(diào)控區(qū))和一些短片段的插入/缺失(insertion/deletion,indel)在動物的基因組中被檢測到[1,2]。由于這種變異類型在生物體內(nèi)普遍存在,且容易進行群體分型,一直以來都是生物研究者們關(guān)注的焦點。然而,近幾年來,基因組上的一種亞顯微水平的結(jié)構(gòu)變異--拷貝數(shù)變異(copy number variations,CNVs)被廣泛報道[3,4],現(xiàn)已成為從“基因組變異”到“表型變異”的另一研究熱點。

    拷貝數(shù)變異是指DNA序列從幾kb到幾Mb范圍內(nèi)的拷貝數(shù)突變,也稱為拷貝數(shù)多態(tài)性(copy number polymorphisms,CNPs)。通過對CNVs的廣泛研究,發(fā)現(xiàn)CNVs能夠通過基因劑量效應(yīng)影響個體的表型性狀[5,6]。本文主要針對CNVs在動物表型變異研究中的應(yīng)用進行了綜述,以期對CNVs在動物遺傳育種中的作用有一個全新的認識。

    1 CNVs的發(fā)現(xiàn)

    以前,研究者們都認為基因組中的各種結(jié)構(gòu)變異,如DNA重復(fù)(Duplication)、插入(insertion)、缺失(deletion)、染色體倒置(inversion)和易位(translocation),屬于稀有事件,一旦發(fā)生便會引起機體的各種病變[7]。直到2004年,在全面開展“人類基因組計劃”時,多個研究小組同時發(fā)現(xiàn),正常個體基因組中的有些DNA序列存在拷貝數(shù)差異,其中,有兩個團隊率先提出了這一概念[8,9]。CNVs是指與參考基因組比較,序列大小在1 kb到幾個Mb之間的重復(fù)、插入、缺失或多種類型同時存在的復(fù)合多位點變異。由此證明結(jié)構(gòu)變異在基因組中是經(jīng)常發(fā)生的。

    此外,研究表明,CNVs在基因組中的分布也是有一定規(guī)律的,Hou等[10]研究發(fā)現(xiàn):①檢測到的CNVs大多都是串聯(lián)排列在基因組中的,并非隨機排列的;②較小的CNVs片段(<50 kb)的發(fā)生頻率比大片段的要高;③基因組中的CNVs區(qū)域(CNVs Region)的GC含量為43.6%,大于整個基因組的GC含量,表明CNVs容易在GC含量豐富的區(qū)域發(fā)生。

    2 CNVs的作用機制

    在基因組中,CNVs通常發(fā)生的區(qū)域含有大片段同源序列重復(fù)(Homologous repeats)或SD序列(Segmental duplications)。SD序列是指由于基因組重排產(chǎn)生的長度大于1 kb串聯(lián)重復(fù)的DNA片段,且序列之間具有90%以上的同源性[4]。

    為了探索從基因組CNVs→RNA水平→表型變化的作用機理,科研人員通過大量的假設(shè)和實驗驗證,認為CNVs影響表型的作用機制主要有以下幾個方面:①小片段的重復(fù)、缺失或插入,改變單個基因或與其臨近的幾個基因,直接導(dǎo)致基因劑量的改變,使相關(guān)的蛋白質(zhì)的表達量的減少或增加,進而引起表型的變化,如DiGeorge綜合征等[11];亦或是造成基因內(nèi)部的結(jié)構(gòu)破壞,喪失基因功能。研究表明,CNVs對臨近基因的表達影響是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄單位與順式調(diào)節(jié)子(cis-acting regulator )的分離和結(jié)合[12],改變?nèi)旧|(zhì)的結(jié)構(gòu)[13]和修飾核內(nèi)染色質(zhì)的位置[14]實現(xiàn)的。②DNA片段的倒位,功能基因倒位至無活性異染色體區(qū)域,使基因不表達或表達量極少,從而導(dǎo)致表型的變化。Gimelli等[15]報道由于含有SRY基因的DNA片段倒位至無活性功能的Yq21區(qū)域,使該基因甲基化不參與蛋白質(zhì)的表達而喪失其基因功能,導(dǎo)致性發(fā)育疾病和性腺母細胞瘤的發(fā)生。③調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,間接影響基因表達量[12,16,17]。例如:阻遏子的片段缺失可增強基因轉(zhuǎn)錄活性,而啟動子及鄰近區(qū)域的片段重復(fù)可導(dǎo)致次穩(wěn)定重排,降低基因表達量。Stranger等[17]研究發(fā)現(xiàn),CNVs與18%的基因表達呈正相關(guān),即拷貝數(shù)增加促進覆蓋區(qū)域或臨近區(qū)域的基因表達;CNVs與15%的基因表達呈負相關(guān),拷貝數(shù)增多可使相關(guān)的基因表達減弱。CNVs甚至可以間隔6 Mb的遠距離來調(diào)控基因的表達。

    另外,有些CNVs具有一定的干擾效應(yīng),但涉及到的區(qū)域通常不會引起重要的功能基因改變。正常個體的一個基因發(fā)生拷貝數(shù)變異不一定會導(dǎo)致表型的相應(yīng)改變,因為很多表型都是多基因控制的數(shù)量性狀,該基因發(fā)生CNVs所產(chǎn)生的功能缺失可能會被其他功能類似的基因補償,從而緩沖了這種不平衡作用。

    3 CNVs所產(chǎn)生的基因劑量效應(yīng)

    目前,高通量基因組分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多拷貝數(shù)變異,有些能夠引起基因功能缺失(Loss-of-function)或基因功能重塑(Gain-of-function)等,這些變異在正常個體中也有可能發(fā)生,其對表型的影響大多是通過基因劑量效應(yīng)(Gene dosage effects)來實現(xiàn)的。

    3.1基因劑量效應(yīng)定義

    基因劑量改變在基因組中是普遍發(fā)生的,關(guān)于其效應(yīng)研究已經(jīng)在多個物種上開展,如哺乳動物[18,19]、鳥類[20]、酵母[21]等。以前,基因劑量效應(yīng)的定義比較狹義,主要是指基因組上某個功能基因發(fā)生多次拷貝,但所形成的表型與未發(fā)生拷貝的個體相同的一種現(xiàn)象,如性染色體畸變和X染色體失活等[22]。隨著CNVs的發(fā)現(xiàn)和廣泛研究,基因劑量效應(yīng)的概念也隨之發(fā)生改變,它是指結(jié)構(gòu)基因或者調(diào)控序列在基因組上的數(shù)量發(fā)生改變,從而通過“劑量效應(yīng)”引起表達水平或者表型變化的現(xiàn)象[23]。

    3.2基因劑量改變與表型形成的關(guān)系

    基因劑量改變對表型的影響主要是通過以下兩個途徑:①功能基因在染色體上數(shù)量改變,影響該基因的mRNA表達量,進而導(dǎo)致表型的變異;②調(diào)控基因或序列數(shù)量改變,能夠引起它所控制的基因活化或功能失調(diào),最終在表型上體現(xiàn)出來。在人上的研究發(fā)現(xiàn),CNVs的基因劑量效應(yīng)是引起人類健康、疾病和進化等性狀形成的重要因素之一[24]。Yim等[25]通過qPCR和B細胞定量的方法,研究了VPREB1基因CNVs劑量效應(yīng)與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)該基因在基因組上為2個拷貝時,提高了疾病的患病幾率,而拷貝數(shù)為<2或≥3時,患病個體數(shù)目明顯下降。此外,以533個韓國人為研究對象,檢測了趨化因子配體3-樣蛋白1(Chemokine ligand 3-like 1)基因的CNVs,發(fā)現(xiàn)該基因具有正向劑量效應(yīng),即拷貝數(shù)與基因表達量呈正相關(guān)。并且該基因的拷貝數(shù)目≤1時,會增加個體患哮喘病的幾率[26]。隨著CNVs遺傳效應(yīng)研究的逐漸深入,在家畜上也將逐步展開關(guān)于功能基因CNVs的劑量效應(yīng)與家畜經(jīng)濟性狀相關(guān)性及其作用機理的研究。

    4 CNVs在動物表型變異研究中的應(yīng)用

    CNVs發(fā)現(xiàn)初,大部分的研究還是集中在人類各種復(fù)雜疾病上,由于動物的生長發(fā)育性狀屬于復(fù)雜性狀,是受多基因多通路綜合調(diào)控的,這些性狀是否也會由于基因組內(nèi)片段的拷貝數(shù)變異而發(fā)生改變。這一問題的提出,受到了畜禽遺傳工作者們的重視。因此,大量的關(guān)于畜禽基因組拷貝數(shù)變異的研究被報道。

    CNVs是家畜遺傳變異的一個重要來源。Kijas等人[27]采用寡核苷酸芯片雜交的方法,對普通牛和瘤牛的基因組CNVs進行檢測和比較,共檢測到51個CNVs(占全基因組序列的0.5%),對CNVs區(qū)域中包含的基因進行注釋,發(fā)現(xiàn)82%的CNVs內(nèi)包含至少一個基因,且很多功能基因與牛的表型性狀具有一定的相關(guān)性。Liu等(2010)采用CGH芯片檢測了90個來自來自不同地區(qū)的牛全基因組CNVs,并通過qPCR和熒光原位雜交(FISH)技術(shù)對部分CNVs進行了進一步驗證。結(jié)果共檢測到了200個CNVs區(qū)域,其中的177個位于已知的染色體上的具體位置,有約50%的CNVs(89/177)在多個牛上同時被檢測到,有些CNVs是品種特異性的。對400個位于CNVs區(qū)域中的基因做注釋,發(fā)現(xiàn)很多位點與重要性狀相關(guān),如免疫、泌乳、繁殖等。Bickhart等(2012)利用通過全基因組測序,檢測到了1265個CNV區(qū)域,通過比對分析,發(fā)現(xiàn)了多個與牛生長、肉質(zhì)相關(guān)的QTLs位于CNVs區(qū)域內(nèi)。Zhang等[28]利用CGH芯片檢測了12個中國黃牛品種、2個水牛品種和1個牦牛品種的全基因組CNVs,共發(fā)現(xiàn)了605個CNVs,對功能基因研究發(fā)現(xiàn),PLA2G2D基因CNVs與黃牛的表型性狀顯著相關(guān)。此外,Xu等[29,30]研究了肌肉生長發(fā)育相關(guān)基因MYH3和MICAL-L2拷貝數(shù)變異對基因表達和表型性狀的影響,結(jié)果顯示MYH3基因拷貝數(shù)增加能夠通過基因劑量效應(yīng)促進基因的表達,MICAL-L2基因拷貝數(shù)增加可以抑制基因的表達,最終均能夠影響黃牛的生長性狀。

    Wang等[31]利用2.1 M CGH芯片,在來自不同地區(qū)的12個豬全基因組中檢測到了1,344個CNVs,覆蓋基因組的1.7%(47.79 Mb),涉及到的CNVs基因(如KIT、CAT3等)在不同品種間拷貝數(shù)有較大差異。Seo等[32]研究豬8號染色體上的KIT基因發(fā)現(xiàn),該基因的完整或部分的復(fù)制顯著影響豬的毛色。另外,研究表明,豬基因組中的CNV區(qū)域不僅能夠反映表型差異,還可以與SNPs一樣用來研究豬的進化歷程[33]。Fontanesi等人[34]研究發(fā)現(xiàn),不同品種山羊的毛色存在差異,與山羊刺鼠信號蛋白(Agouti signaling protein)基因拷貝數(shù)的變異顯著相關(guān)。與哺乳動物相比,在進化的過程中,盡管禽類的基因組保持著相對的穩(wěn)定,但是其基因組拷貝數(shù)的變異仍然能導(dǎo)致表型的變化。Griffin等[20]比較了雞和火雞之間的細胞遺傳學(xué)圖譜,通過CGH發(fā)現(xiàn)了16個種間差異的CNVs。Wright等[35]通過CGH和熒光定量試驗研究發(fā)現(xiàn),由于SOX5的第一內(nèi)含子區(qū)域內(nèi)一段重復(fù)序列的大量擴增形成了雞豆冠表型。Chen等[36]對9個狗(包含4個品種)的基因組進行CGH檢測,并且繪制了第一張狗的CNVs/SV圖譜,發(fā)現(xiàn)了多個品種內(nèi)特異性的CNVs。當然,隨著檢測技術(shù)的不斷進步,人們對CNVs的研究及在家畜育種中的應(yīng)用必將越來越深入和廣泛。

    5 展望

    基因組變異是研究表型性狀差異最重要的基礎(chǔ)資料,各種高通量檢測技術(shù)為全面、準確的獲取基因組遺傳變異提供了強有力的手段。在家畜上,多個物種的全基因組拷貝數(shù)變異遺傳圖譜已經(jīng)構(gòu)建,并且通過生物信息學(xué)分析,預(yù)測出了很多與家畜肌肉生長、脂肪代謝、繁殖力和抗病性等數(shù)量性狀相關(guān)的位點。然而,這些關(guān)鍵位點是如何在基因組中發(fā)揮作用的還要通過進一步驗證,不僅要用多種技術(shù)研究同一個體的不同變異位點,還要研究不同個體的同一變異位點間的差異。由此可見,基因組拷貝數(shù)變異研究是連接自身遺傳本質(zhì)與表型性狀的橋梁,作為一種新型的分子遺傳標記,CNVs將在今后的遺傳疾病診斷和定向育種方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

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    Copy Number Variations of Animals Genomes and their Further Applications

    XU Yao, LIU Mei, SHI Tao, YANG Ming-juan, CHEN Hong*

    (CollegeofAnimalScienceandTechnology,NorthwestA&FUniversity,ShaanxiKeyLaboratoryofMolecularBiologyforAgriculture,Yangling,Shaanxi, 712100,China)

    The core point of genomic research in animals was to acquaint the molecular genetic basis of phenotypic differences. As a new type of genomic variations, copy number variations (CNVs) played important roles in phenotypic diversity and genetic evolution. CNVs were known to cover long rang in genome, and of these, many CNV regions included the whole sequences of functional genes. Therefore, the CNVs were likely to affect related gene expression, and ultimately altering the phenotypic variations by gene dosage effect. Previous studies reported that several CNV regions were significantly associated with phenotypic variations. In this paper, we described the discovery and molecular mechanisms of CNVs, focusing on the dosage effect of CNVs and their applications in phenotypic variation research of animals. All the information will provide promising methods and idea for animal breeding programs.

    copy number variations; dosage effect; phenotypic variation; breeding

    2015-03-19修改日期:2015-03-25

    本研究由國家肉牛牦牛產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項(編號:CARS-38),國家自然科學(xué)基金項目(編號:30972080),陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項目(2015KTCL02-08,2014KTZB02-02-02-02)資助完成。

    徐瑤(1987-),女,陜西咸陽人,博士研究生,主要從事動物基因組變異研究。

    陳宏(1955-),男,陜西西安人,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事牛分子遺傳與育種。

    S823.2

    A

    1001-9111(2015)05-0066-04

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