立體定向放療
——I期可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的更優(yōu)選擇？

袁冬梅 宋勇

肺癌是發(fā)生率及死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]，而肺葉切除是能夠耐受手術(shù)的早期非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。然而部分早期NSCLC患者因高齡、心肺功能儲備不足或可能存在的手術(shù)并發(fā)癥未能進(jìn)行手術(shù)治療[3]。

立體定向放療（stereotactic ablative radiotherapy,SABR）利用計算機技術(shù)，在三維方向上與腫瘤靶區(qū)高度一致，在腫瘤靶區(qū)受到高劑量照射的同時最大限度地保護(hù)周圍正常組織。與傳統(tǒng)放療相比，SABR能夠延長患者生存，并減少放療并發(fā)癥的發(fā)生率[4]。但是SABR能否取代手術(shù)治療，成為早期NSCLC患者的最優(yōu)選擇，這一問題尚存在爭議。關(guān)于SABR與手術(shù)治療的比較，目前已啟動3項隨機對照臨床研究：STARS研究（NCT00840749）、ROSEL研究（NCT00687986）及ACOSOG Z4099研究（NCT01336894），但3項研究均因患者入組較慢而提前終止。Chang等[5]將STARS及ROSEL兩項研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯集分析，結(jié)果發(fā)表在The Lancet Oncology，共納入58例早期可手術(shù)切除的NSCLC患者（T1-2aN0M0）（31例患者行SABR治療，27例行手術(shù)治療），行SABR治療者3年總生存（overall survival, OS）率為95%，而手術(shù)治療者為79%［風(fēng)險比（hazard ratio,HR）=0.14，95%CI: 0.017-1.190，P=0.037］。3年無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival, RFS）率分別為86%及80%（HR=0.69, 95%CI: 0.21-2.29,P=0.54）。接受SABR治療的患者中，3例（10%）患者出現(xiàn)3級治療相關(guān)副作用，無4級治療相關(guān)副作用或死亡患者。接受手術(shù)治療患者中，1例（4%）患者死于手術(shù)并發(fā)癥，12例（44%）患者出現(xiàn)3級-4級治療相關(guān)副作用。該研究結(jié)果似乎更加推崇在早期NSCLC患者中進(jìn)行SABR：延長了患者的OS，同時降低了治療相關(guān)副作用的發(fā)生率。但是，該研究納入病例數(shù)較少，統(tǒng)計效能較低，仍有一些問題需進(jìn)一步探討。

1 SABR vs 手術(shù)治療，延長I期NSCLC患者OS？

Chang等[5]的研究指出SABR在3年生存率、1年生存率方面均優(yōu)于手術(shù)治療，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)將STARS研究與ROSEL研究分別分析時，STARS結(jié)果與本研究一致，ROSEL研究中卻未能得到證實（P=0.78）。我們認(rèn)為作者應(yīng)將ACOSOG Z4099納入本研究，增加樣本量，增加研究可信度，ACOSOG Z4099研究與另外兩項研究相比，入組條件并無不同[6]。檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，Zhang等[7]對有關(guān)早期NSCLC患者SABR及手術(shù)治療比較的隊列研究或病例對照研究進(jìn)行了薈萃分析，6項研究，864例患者，432例行SABR治療，432例行手術(shù)治療，總生存HR=1.82，95%CI:1.38-2.40，P＜0.001，與Chang等[5]的研究結(jié)果截然相反。兩項研究結(jié)果不同的原因可能為：①Chang等[5]的研究為前瞻性的隨機對照研究，研究樣本量為58例，均為I期NSCLC患者，而Zhang等[7]的薈萃分析納入了隊列研究或病例對照研究，共864例患者，為早期NSCLC患者；②Chang等[5]的研究納入了較多的高齡患者，手術(shù)組中位年齡67歲，年齡最高達(dá)85歲，而高齡患者肺葉切除圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率均較高[8]，術(shù)后心肺功能代償能力較差，復(fù)發(fā)后進(jìn)行后續(xù)治療的可能性較低。因此，較多高齡患者的入組有可能成為該研究中手術(shù)組患者生存較差的重要原因；③影響OS的因素本身較多，除了研究所關(guān)注的手術(shù)治療（手術(shù)術(shù)式選擇、手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥）或SABR（治療劑量、次數(shù)、靶區(qū)劃定）之外，腫瘤復(fù)發(fā)后的治療（如化療、靶向治療、再次手術(shù)或放射治療）同樣重要；④在Zhang等[7]的薈萃分析納入的回顧性研究中，更多的不能耐受手術(shù)的早期患者（如肺功能較差，或體質(zhì)狀況較差的患者）可能接受SABR的治療，而這部分患者本身的生存可能就差于能夠耐受手術(shù)的患者。因此，我們認(rèn)為對于Chang等[5]研究中SABR延長早期NSCLC患者OS的結(jié)論尚需進(jìn)一步斟酌。

2 SABR vs 手術(shù)治療，相似的疾病控制率？

在疾病控制方面，Chang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，SABR與手術(shù)相比，兩組在無局部病灶復(fù)發(fā)率（96%vs100%,P=0.44）、無局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率（90%vs96%,P=0.32）、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（97%vs91%,P=0.42）、3年無復(fù)發(fā)生存率（86%vs80%,P=0.54）等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。Zhang等[7]的薈萃分析則指出二者在3年疾病控制率（HR=0.74, 95%CI: 0.46-1.20,P=0.22）及3年無病生存（HR=1.19, 95%CI: 0.71-1.99,P=0.51）方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，SABR及手術(shù)治療在疾病控制率方面的差異并不明顯，而在局部病變的控制方面，手術(shù)治療似乎稍有優(yōu)勢。既然手術(shù)組的局部控制及復(fù)發(fā)率方面稍優(yōu)于SABR組，那么當(dāng)對隨機對照研究中納入患者進(jìn)行進(jìn)一步篩選，并且延長隨訪時間，是不是患者的OS方面也會有不同的結(jié)果呢？

3 SABR vs 手術(shù)治療，降低治療相關(guān)副作用？

在治療相關(guān)副作用方面，Chang等[5]指出，行SABR的患者3級-4級副作用發(fā)生的概率低于行手術(shù)治療的患者（10%vs44%）。在既往研究中，Verstegen等[9]同樣發(fā)現(xiàn)SABR治療的副作用發(fā)生率低于電視胸腔鏡手術(shù)（videoassisted thoracoscopic surgery, VATS）（P=0.03）。Robinson等[10]認(rèn)為在治療相關(guān)死亡率（0%vs1.5%）及治療相關(guān)肺炎（7.7%vs5.8%）發(fā)生率方面，兩者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傮w而言，上述研究在治療相關(guān)副作用方面結(jié)果基本一致，即在早期NSCLC患者中，SABR發(fā)生治療相關(guān)副作用或并發(fā)癥的風(fēng)險低于手術(shù)治療。

4 小結(jié)

Chang等的研究對于I期可手術(shù)NSCLC患者的治療提出了一些新的觀點，即SABR可能成為這類患者的新選擇，而不僅僅是不能耐受手術(shù)的患者才考慮SARB治療。但僅憑該項研究就可認(rèn)為SABR取代手術(shù)治療，成為早期NSCLC患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)嗎？我們覺得為時尚早。我們對該研究的觀點包括：①SABR與手術(shù)治療相比，治療相關(guān)并發(fā)癥或副作用發(fā)生率較低；②在腫瘤控制方面，SABR并不劣于手術(shù)治療；③對于高齡、肺功能較差，合并相關(guān)疾病的早期NSCLC患者，SABR無疑是較優(yōu)選擇，而對于可進(jìn)行手術(shù)切除的早期NSCLC患者，我們?nèi)愿鼉A向于手術(shù)切除治療，除了更為徹底地控制病變以外，手術(shù)切除病理帶來的更準(zhǔn)確的術(shù)后分期同樣重要，SABR與手術(shù)治療相比真的能夠延長患者的OS嗎？我們期待更多的隨機對照臨床研究給我們更為明確的答案。