縫隙連接蛋白：腫瘤治療的新視角

許雅芳，宋麗艷Δ?，張章，于榮敏Δ?

(1.暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué) 中藥生物技術(shù)研究所，廣東 廣州 510632)

?

縫隙連接蛋白：腫瘤治療的新視角

許雅芳1，宋麗艷1Δ?，張章2，于榮敏2Δ?

(1.暨南大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學(xué) 中藥生物技術(shù)研究所，廣東 廣州 510632)

縫隙連接蛋白(Connexin，Cx)能夠形成縫隙連接通道進(jìn)行細(xì)胞間通訊，這是細(xì)胞之間直接進(jìn)行信息交換的重要通道。而對(duì)于縫隙連接蛋白本身，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡甚至腫瘤的形成和發(fā)展過程中也有著重要的調(diào)節(jié)作用?？p隙連接蛋白在多種腫瘤發(fā)展的不同階段會(huì)出現(xiàn)表達(dá)水平的差異，并能與體內(nèi)多種和細(xì)胞周期或腫瘤形成相關(guān)的蛋白發(fā)生相互作用，其自身也涉及多種調(diào)節(jié)與被調(diào)節(jié)機(jī)制。本文主要從縫隙連接蛋白與腫瘤形成和發(fā)展的關(guān)系，縫隙連接蛋白的基本作用機(jī)制以及其在抗腫瘤藥物篩選及腫瘤治療應(yīng)用等方面進(jìn)行論述。

縫隙連接蛋白；間隙連接；腫瘤

間隙連接(Gap junction，GJ)即縫隙連接，是相鄰細(xì)胞間的一種跨膜通道，能介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)和信息交換，在此基礎(chǔ)上形成的細(xì)胞縫隙連接通訊(gap junction intercellular communication，GJIC)，對(duì)細(xì)胞的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、增殖和分化等生理過程具有重要的調(diào)節(jié)作用。人類基因組共編碼21種不同的縫隙連接蛋白，以相對(duì)分子質(zhì)量命名，如Cx26、Cx32、Cx43等。其中，Cx43在人體內(nèi)分布最廣且數(shù)量最豐富，是近年來研究的熱點(diǎn)，也是目前所知與腫瘤聯(lián)系最為密切的GJ蛋白。Cx幾乎在人體所有類型的細(xì)胞中均有表達(dá)，各種連接蛋白以不同方式組合，在動(dòng)態(tài)的體內(nèi)微環(huán)境中發(fā)揮多樣化的作用。Cx作為一種跨膜蛋白，具有跨膜蛋白特征性的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：4個(gè)跨膜區(qū)域、3個(gè)胞內(nèi)段以及2個(gè)二硫鍵連接的胞外環(huán)。3個(gè)胞內(nèi)段均位于胞漿一側(cè)，分別為N末端、胞漿環(huán)和C末端?？梢哉J(rèn)為，不同Cx的主要區(qū)別在于二硫鍵連接的2個(gè)胞外環(huán)EL1和EL2以及羧基端，EL1和EL2對(duì)于連接蛋白的對(duì)接及識(shí)別起關(guān)鍵作用，而羧基端則是Cx的重要調(diào)節(jié)位點(diǎn)[1]。Cx是構(gòu)成GJ的基本結(jié)構(gòu)和功能蛋白，每6個(gè)跨膜的蛋白亞基組成中空的親水性六聚體結(jié)構(gòu)，在細(xì)胞膜上形成一個(gè)“半通道”(hemichannel)，又稱為連接子(connexon)，位于相鄰2個(gè)細(xì)胞膜上各自的“半通道”對(duì)接在一起則形成GJ。已有大量研究表明Cx與腫瘤之間有在關(guān)聯(lián)，Cx及其所構(gòu)成的GJ對(duì)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡等活動(dòng)均具有重要的調(diào)節(jié)作用，Cx本身亦能對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行調(diào)控，發(fā)揮GJ的非通訊功能。人類的多種疾病及惡性腫瘤的發(fā)生都可能因Cx表達(dá)改變及GJ功能異常從而引起細(xì)胞間信息傳遞障礙而導(dǎo)致。

大量研究證據(jù)顯示，Cx屬于腫瘤抑制基因，具有與腫瘤抑制因子類似的功能，主要表現(xiàn)在以下3個(gè)方面：①在多種類型的腫瘤中均發(fā)現(xiàn)Cx或GJ下調(diào)[2]，若在腫瘤細(xì)胞中重新引入Cx使其恢復(fù)原表達(dá)水平或過表達(dá)，可抑制腫瘤細(xì)胞的體外增殖及腫瘤的體內(nèi)生長(zhǎng)[3-4]，還能促使轉(zhuǎn)化細(xì)胞再分化[5]；②致癌性物質(zhì)或致癌基因能夠?qū)е履[瘤發(fā)生或致進(jìn)一步惡化，其機(jī)制多與抑制GJ功能或減少Cx表達(dá)有關(guān)[6]，Cx敲除的小鼠對(duì)于致癌物質(zhì)表現(xiàn)出更高的腫瘤發(fā)病率[7]；③基因敲除實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Cx為一種腫瘤抑制基因[8]。另有研究表明一些中藥活性物質(zhì)如β-胡蘿卜素[9]或中藥提取物[10]改善腫瘤的機(jī)制涉及Cx及GJIC的上調(diào)。這些研究從多方面表明Cx具有腫瘤抑制因子的性質(zhì)，但近年來也有研究資料顯示，Cx在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[11]或轉(zhuǎn)移[12-13]進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤惡化方面也具有一定作用。不論Cx對(duì)腫瘤是抑制還是促進(jìn)，以上研究結(jié)果均表明，Cx與腫瘤的關(guān)系密切，其對(duì)于腫瘤的調(diào)節(jié)和作用也是多方面的。本文即從這一點(diǎn)出發(fā)，就Cx與腫瘤的關(guān)系，Cx的作用及其調(diào)節(jié)機(jī)制以及Cx的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用3方面進(jìn)行了論述。

1 Cx與腫瘤的關(guān)系

1.1 Cx與腫瘤的形成 Cx表達(dá)水平變化及GJ功能降低或喪失與腫瘤的形成密切相關(guān)。Cx表達(dá)異?？蓪?dǎo)致GJIC功能變?nèi)?，?xì)胞間通訊減弱，使腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間的結(jié)合力下降，正常細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測(cè)與調(diào)控失效，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生異常增殖和分化最終形成癌癥。研究證實(shí)，在多種腫瘤細(xì)胞中均存在Cx的表達(dá)下降甚至不表達(dá)[14-15]，很多致癌因素如香煙即可通過影響Ras、Src等癌基因的表達(dá)進(jìn)而抑制Cx的作用從而導(dǎo)致癌癥發(fā)生[16]。腫瘤細(xì)胞中存在的某些信號(hào)分子也可通過抑制Cx表達(dá)促使腫瘤細(xì)胞存活[17]。這些結(jié)果都提示Cx和GJ在抑制腫瘤生成和惡化方面有重要作用，因此，上調(diào)Cx的表達(dá)或恢復(fù)GJ功能或可抑制腫瘤的生長(zhǎng)甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤的惡性表型[18-19]。然而腫瘤形成是一個(gè)多階段、多因素影響和作用的過程，涉及的分子和作用機(jī)制非常復(fù)雜。因此，Cx及GJ對(duì)腫瘤生成的作用也不是單一的。有研究表明Cx與腫瘤的生長(zhǎng)呈正相關(guān)，在人視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤Y79細(xì)胞中導(dǎo)入siRNA使Cx46不表達(dá)可抑制Y79異種移植瘤的生長(zhǎng)[20]。另外，有文獻(xiàn)稱在乳腺癌細(xì)胞中，Cx表達(dá)上調(diào)對(duì)于原發(fā)性腫瘤具有抑制作用，但在惡化程度很高的腫瘤中，Cx卻對(duì)腫瘤的發(fā)展起著抑制和促進(jìn)的雙重作用[21]。

1.2 Cx與腫瘤的轉(zhuǎn)移 Cx對(duì)腫瘤的調(diào)節(jié)不只局限在癌癥的發(fā)生、腫瘤的生長(zhǎng)階段，在癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移階段也有著相當(dāng)重要的作用。腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，其大致包括2個(gè)步驟：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶分離，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，再游離至遠(yuǎn)處組織進(jìn)行增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。具體階段可分為腫瘤細(xì)胞的移動(dòng)、侵入、血管的生成、內(nèi)滲和外滲以及腫瘤細(xì)胞在遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移點(diǎn)增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤的轉(zhuǎn)移中，腫瘤細(xì)胞之間形成的同型GJIC減少，腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)或正常細(xì)胞之間形成的異型GJIC功能增強(qiáng)[22]，增強(qiáng)Cx32及其所構(gòu)成的同型GJIC能夠抑制宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲[23]，表明GJIC與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)且對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的作用與其類型相關(guān)。早期研究結(jié)果顯示，Cx表達(dá)減少可導(dǎo)致腫瘤的惡性表型增加，主要表現(xiàn)為侵襲和轉(zhuǎn)移的能力有所提高[24]，而GJIC功能下調(diào)及喪失使腫瘤細(xì)胞之間的粘附減少，細(xì)胞之間易于離解，亦有利于腫瘤細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)。因此，Cx/GJIC的功能與腫瘤轉(zhuǎn)移性侵襲呈負(fù)相關(guān)是目前多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同的觀點(diǎn)。但近年來不斷有新的證據(jù)提出與此相反的見解，如有研究表明Cx自身所具有的能介導(dǎo)細(xì)胞間粘附的胞外環(huán)結(jié)構(gòu)，可能有助于細(xì)胞遷移[25]；過表達(dá)Cx43增加了腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的接觸，促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成[26]；此外，有研究證明，GJIC和Cx也參與了內(nèi)滲和外滲等腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的其他環(huán)節(jié)[27]。

2 Cx的調(diào)節(jié)與作用機(jī)制

2.1 GJIC依賴性機(jī)制 Cx的主要功能一直被認(rèn)為是與其構(gòu)建的能介導(dǎo)細(xì)胞間小分子物質(zhì)交換的間隙連接通道相聯(lián)系的。因此，Cx的GJIC依賴性抗腫瘤機(jī)制很可能與細(xì)胞之間交換的信號(hào)分子有關(guān)，即涉及腫瘤細(xì)胞與周圍微環(huán)境相互作用的機(jī)制。盡管還未能確認(rèn)與抗腫瘤作用相關(guān)的細(xì)胞間交換分子具體有哪些，但相關(guān)性的研究特別是旁觀者效應(yīng)的研究已取得較大進(jìn)展，其中一個(gè)觀點(diǎn)就是具有抗癌作用的分子在癌細(xì)胞之間的交換增加使抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)，如microRNA-124-3p對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的抗增殖作用就能通過GJ將這一效應(yīng)放大[28]。在GJIC依賴性機(jī)制中，Cx對(duì)GJIC的調(diào)節(jié)主要包括2點(diǎn)：①Cx的磷酸化調(diào)節(jié)。Cx的磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)GJIC功能的重要方面，Cx磷酸化異常通常會(huì)導(dǎo)致GJ功能異常。一般情況下，Cx去磷酸化時(shí)相應(yīng)的GJ會(huì)開放，反之，GJ關(guān)閉。多種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)或腫瘤基因都可對(duì)Cx進(jìn)行直接或間接的磷酸化調(diào)節(jié)進(jìn)而調(diào)控GJIC的功能。多種蛋白激酶(如PKA，MAPK，CK1等)可對(duì)Cx的不同位點(diǎn)作用而使其發(fā)生磷酸化，從而影響GJIC功能[29]。然而，Cx的磷酸化與GJIC的阻斷并不總是一致的，Cx磷酸化也可導(dǎo)致GJIC功能增強(qiáng)繼而發(fā)揮抗腫瘤作用[30]。②Cx基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。Cx基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)涉及多種因素如轉(zhuǎn)錄因子的作用、激素調(diào)節(jié)以及甲基化影響等。立早基因c-Jun和c-Fos mRNA的表達(dá)能夠通過雌激素作用上調(diào)并活化Cx43啟動(dòng)子。而激素調(diào)節(jié)產(chǎn)物的穩(wěn)定性也被證明與Cx43轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物中的3′端非翻譯區(qū)存在相關(guān)關(guān)系[31]。Cx基因啟動(dòng)子甲基化亦可影響Cx mRNA的表達(dá)，如在幽門螺桿菌感染的胃癌中存在Cx32與Cx43 mRNA表達(dá)下降，通過甲基化特異性PCR(methylation specific PCR，MSP)、亞硫酸氫鹽測(cè)序PCR(bisulfite sequencing PCR，BSP)等檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)Cx32與Cx43基因啟動(dòng)子的CpG島發(fā)生了不同程度的甲基化，說明啟動(dòng)子的甲基化能夠?qū)x的正常表達(dá)產(chǎn)生影響[32]。

2.2 GJIC非依賴性機(jī)制 促使組成通道的Cx突變?cè)斐赏ǖ朗Щ蚴褂肎JIC抑制劑進(jìn)行大量研究后發(fā)現(xiàn)，Cx抑制腫瘤的作用可以不依賴GJIC產(chǎn)生。有研究證明“半通道”的Cx即使不耦合形成連接通道，其本身也可以作為一個(gè)強(qiáng)勁的腫瘤抑制因子抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[33]。另外，Cx結(jié)構(gòu)中的羧基端能夠通過其特定的結(jié)合位點(diǎn)，調(diào)控蛋白與蛋白的相互作用或直接進(jìn)入細(xì)胞核作為核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄輔助因子調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)從而獨(dú)立地影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移侵襲[34]。還有研究表明Cx的腫瘤抑制功能與其自身和某些腫瘤抑制因子的相互作用有關(guān)[35]；Cx還可對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)行調(diào)節(jié)[36]或通過與細(xì)胞周期相關(guān)的基因相互作用抑制腫瘤增殖[37]。這些研究結(jié)果都說明了Cx的抗腫瘤作用存在GJIC非依賴性機(jī)制。

3 Cx的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用

3.1 Cx表達(dá)水平及GJ功能與抗腫瘤藥物的篩選 中藥活性成分的篩選是臨床上抗腫瘤藥物的重要來源之一。中藥中所含的活性成分通常具有多方面的藥理活性，包括對(duì)多種腫瘤的抑制作用以及對(duì)多種腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)的殺傷作用。由于Cx及GJ與腫瘤的形成和發(fā)展密切相關(guān)，因此檢測(cè)中藥活性成分對(duì)細(xì)胞Cx的表達(dá)水平及GJ功能的影響成為抗腫瘤藥物篩選及對(duì)抗腫瘤機(jī)制研究的有效方法之一。如皂苷類成分是中藥藥材中分布較為廣泛的一類具有抗腫瘤作用的活性物質(zhì)，有文獻(xiàn)研究了人參總皂苷對(duì)于B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞GJ功能的影響，并初步探討了其作用機(jī)制[38]。還有研究者在探究金雀異黃素和槲皮素對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的過程中，通過檢測(cè)Cx43的表達(dá)以確定2者的抗腫瘤活性[39]；Cx與GJ對(duì)腫瘤的影響都是動(dòng)態(tài)的，且調(diào)節(jié)機(jī)制復(fù)雜，因此，研究中藥活性成分對(duì)Cx及GJ的作用并探究其機(jī)制不僅為篩選抗腫瘤藥物有效成分提供了新的方法和途徑，也為闡明中藥抗腫瘤藥效的作用機(jī)理提供了新思路，為抗腫瘤藥物研發(fā)開辟了新視角。

3.2 Cx表達(dá)水平及GJ功能與腫瘤病變的預(yù)測(cè) Cx的表達(dá)水平以及GJ功能的變化在腫瘤發(fā)生和發(fā)展的不同階段具有不同特征，從Cx表達(dá)水平的高低或GJ功能是否完整可以對(duì)多種腫瘤的發(fā)生作出預(yù)測(cè)，亦可作為腫瘤預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。如非癌性前列腺細(xì)胞，如在根治的前列腺組織中檢測(cè)到Cx26低表達(dá)，則預(yù)示存在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移行為，可通過采取相應(yīng)治療措施來降低患者癌癥轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[40]；還有文獻(xiàn)報(bào)道血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和Cx43對(duì)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移都有重要作用，對(duì)Cx43及VEGF進(jìn)行檢測(cè)有助于判斷胰腺癌的惡化程度及病理參數(shù)，具有重要的臨床意義[41]；此外，胃癌[42]、乳腺癌[43]中Cx的表達(dá)水平對(duì)于準(zhǔn)確分析患者病情，評(píng)估患者預(yù)后也有著十分重要的意義；Cx43還可作為口腔鱗狀細(xì)胞癌獨(dú)立的預(yù)后標(biāo)志[44]。

3.3 Cx表達(dá)及GJ功能改變與腫瘤治療 Cx和GJIC在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中具有重要調(diào)節(jié)作用，是潛在的治療腫瘤的新靶點(diǎn)。主要可從以下幾點(diǎn)入手：①通過旁觀者效應(yīng)(bystander effect，BE)增強(qiáng)化療藥物或其它臨床治療藥物的抗腫瘤作用。有研究表明，Cx組成的GJ是BE產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，Cx翻譯水平的改變能夠直接影響B(tài)E的效果[45]。通過BE這一機(jī)制，可以直接將用治療方法處理后的靶細(xì)胞中的細(xì)胞毒性分子或毒性代謝產(chǎn)物通過縫隙連接通道傳遞至相鄰細(xì)胞中，進(jìn)而通過細(xì)胞間的連接網(wǎng)絡(luò)將這一效應(yīng)擴(kuò)散至周圍所有細(xì)胞，由此放大藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，因此BE是臨床上增強(qiáng)腫瘤療效的一個(gè)新的切入點(diǎn)[46]。其應(yīng)用包括近年來出現(xiàn)的在腫瘤細(xì)胞中鏈入自殺基因并結(jié)合細(xì)胞毒性藥物的治療癌癥的方法[45]。還有臨床上已采用的輻射治療，損傷信號(hào)從受輻射的細(xì)胞傳遞至非輻射細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性增加從而增強(qiáng)腫瘤的治療效果[46]。②通過化學(xué)誘導(dǎo)法或建立過表達(dá)體系上調(diào)Cx的表達(dá)水平或恢復(fù)GJIC的功能。上文中已論述，在多種腫瘤細(xì)胞中存在Cx表達(dá)的下降甚至缺失，Cx作為潛在的腫瘤抑制因子，其表達(dá)水平降低可以導(dǎo)致腫瘤形成甚至惡化。Cx及由其形成的GJIC都能發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，因此，Cx轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后表達(dá)上調(diào)或GJ功能的恢復(fù)和增強(qiáng)都是治療腫瘤的重要方法。一些化學(xué)物質(zhì)如全反式維甲酸可誘導(dǎo)癌細(xì)胞表達(dá)Cx從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[47]。另外，構(gòu)建Cx的過表達(dá)載體也是恢復(fù)Cx水平減輕腫瘤惡性表型的方法之一[48]。當(dāng)然，恢復(fù)和增強(qiáng)Cx的表達(dá)及GJ功能還可以通過其它多種方式進(jìn)行調(diào)控，除了之前提到的對(duì)Cx進(jìn)行磷酸化調(diào)節(jié)、影響Cx的啟動(dòng)子外，還可以RNA為作用環(huán)節(jié)[49]對(duì)Cx和GJ進(jìn)行調(diào)節(jié)。

4 小結(jié)

Cx作為構(gòu)成細(xì)胞間連接通道的一種跨膜蛋白，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化甚至腫瘤的形成和發(fā)展都有重要的調(diào)節(jié)作用。Cx的作用機(jī)制是復(fù)雜的，不僅涉及其自身的多種調(diào)節(jié)機(jī)制還涉及到與其他蛋白或細(xì)胞因子的相互作用。Cx對(duì)于腫瘤的抑制作用已被多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，臨床上Cx表達(dá)水平的檢測(cè)還可作為預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后水平的指標(biāo)之一。Cx對(duì)腫瘤較為表面的作用盡管已被研究得較為清楚，但對(duì)于Cx在腫瘤組織中的微觀調(diào)控機(jī)制還未明了，Cx及GJIC對(duì)腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)的因果關(guān)系和相關(guān)程度更有待進(jìn)一步證實(shí)。另外，構(gòu)建Cx表達(dá)載體的技術(shù)及對(duì)干預(yù)Cx表達(dá)藥物的開發(fā)也都還處于探索階段。總的來說，如何調(diào)控體內(nèi)Cx表達(dá)水平進(jìn)而恢復(fù)腫瘤組織中的GJIC功能，從而避免腫瘤的進(jìn)一步惡化甚至逆轉(zhuǎn)其惡性表型都將是未來針對(duì)Cx研究的方向和重點(diǎn)。

[1] 李環(huán)，胡殿興，陳威，等.Connexin43介導(dǎo)細(xì)胞縫隙連接的研究進(jìn)展[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2014，15(1)：43-48.

[2] Loewenstein WR,Kanno Y.Intercellular communication and the control of tissue growth:lack of communication between cancer cells[J].Nature,1966,209(5029):1248-1249.

[3] Yu SC,Xiao HL,Jiang XF,et al.Connexin 43 Reverses Malignant Phenotypes of Glioma Stem Cells by Modulating E‐Cadherin[J].Stem Cells,2012,30(2):108-120.

[4] Li X,Pan JH,Song B,et al.Suppression of CX43 expression by miR-20a in the progression of human prostate cancer[J].Cancer Biol Ther,2012,13(10):890-898.

[5] McLachlan E,Shao Q,Wang H,et al.Connexins act as tumor suppressors in three-dimensional mammary cell organoids by regulating differentiation and angiogenesis[J].Cancer Res,2006,66(20):9886-9894.

[6] Tekpli X,Rivedal E,Gorria M,et al.The B [a]P-increased intercellular communication via translocation of connexin-43 into gap junctions reduces apoptosis[J].Toxicol Appl Pharm,2010,242(2):231-240.

[7] Duro de Oliveira K,VannucciTedardi M,Cogliati B,et al.Higher incidence of lung adenocarcinomas induced by DMBA in connexin 43 heterozygous knockout mice[J].Biomed Res Int,2013,2013:618475.

[8] Mauro V,Carette D,Pontier-Bres R,et al.The anti-mitotic drug griseofulvin induces apoptosis of human germ cell tumor cells through a connexin 43-dependent molecular mechanism[J].Apoptosis,2013,18(4):480-491.

[9] Haddad NF,Teodoro AJ,de Oliveira FL,et al.Lycopene and beta-carotene induce growth inhibition and proapoptotic effects on ACTH-secreting pituitary adenoma cells[J].PLoS One,2013,8(5):e62773.

[10] Li FR,Jiao P,Yao ST,et al.Paris polyphylla Smith extract induces apoptosis and activates cancer suppressor gene connexin26 expression[J].Asian Pac J Cancer P,2012,13(1):205-209.

[11] Ghosh S,Kumar A,Chandna S.Connexin-43 downregulation in G2/M phase enriched tumour cells causes extensive low-dose hyper-radiosensitivity (HRS) associated with mitochondrial apoptotic events[J].Cancer Lett,2015,363(1):46-59.

[12] Ogawa K,Pitchakarn P,Suzuki S,et al.Silencing of connexin 43 suppresses invasion,migration and lung metastasis of rat hepatocellular carcinoma cells[J].Cancer Sci,2012,103(5):860-867.

[13] Stoletov K,Strnadel J,Zardouzian E,et al.Role of connexins in metastatic breast cancer and melanoma brain colonization[J].J Cell Sci,2013,126(4):904-913.

[14] Sirnes S,Bruun J,Kolberg M,et al.Connexin43 acts as a colorectal cancer tumor suppressor and predicts disease outcome[J].Int J Cancer,2012,131(3):570-581.

[15] Sirnes S,Lind GE,Bruun J,et al.Connexins in colorectal cancer pathogenesis[J].Int J Cancer,2015,137(1):1-11.

[16] Tai MH,Upham BL,Olson LK,et al.Cigarette smoke components inhibited intercellular communication and differentiation in human pancreatic ductal epithelial cells[J].Int J Cancer,2007,120(9):1855-1862.

[17] Lin CC,Sharma SB,Farrugia MK,et al.Kruppel-like factor 4 signals through microRNA-206 to promote tumor initiation and cell survival[J].Oncogenesis,2015,4(6):e155.

[18] Ableser MJ,Penuela S,Lee J,et al.Connexin43 reduces melanoma growth within a keratinocyte microenvironment and during tumorigenesis in vivo[J].J Biol Chem,2014,289(3):1592-1603.

[19] Lee HJ,Rhee SK.Growth-suppressing activity of the transfected Cx26 on BICR-M1Rk breast cancer cell line[J].J Microbiol Biotechnol,2011,21(5):477-482.

[20] Burr DB,Molina SA,Banerjee D,et al.Treatment with connexin 46 siRNA suppresses the growth of human Y79 retinoblastoma cell xenografts in vivo[J].Exp Eye Res,2011,92(4):251-259.

[21] McLachlan E,Shao Q,Laird DW.Connexins and gap junctions in mammary gland development and breast cancer progression[J].J Membrane Biol,2007,218(1-3):107-121.

[22] Park JM,Munoz JL,Won BW,et al.Exogenous CXCL12 activates protein kinase C to phosphorylate connexin 43 for gap junctional intercellular communication among confluent breast cancer cells[J].Cancer Lett,2013,331(1):84-91.

[23] Yang J,Liu B,Wang Q,et al.Connexin 32 and its derived homotypic gap junctional intercellular communication inhibit the migration and invasion of transfected HeLa cells via enhancement of intercellular adhesion[J].Mol Med Report,2011,4(5):971-979.

[24] Strale PO,Clarhaut J,Lamiche C,et al.Down-regulation of connexin43 expression reveals the involvement of caveolin-1 containing lipid rafts in human U251 glioblastoma cell invasion[J].Mol Carcinogen,2012,51(11):845-860.

[25] Kotini M,Mayor R.Connexins in migration during development and cancer[J].Dev Biol,2015,401(1):143-151.

[26] Elzarrad MK,Haroon A,Willecke K,et al.Connexin-43 upregulation in micrometastases and tumor vasculature and its role in tumor cell attachment to pulmonary endothelium[J].BMC Med,2008,6(1):20.

[27] Ito A,Katoh F,Kataoka TR,et al.A role for heterologous gap junctions between melanoma and endothelial cells in metastasis[J].J Clin Invest,2000,105(9):1189-1197.

[28] Zhang S,Wang Q,Liu L,et al.Gap junctions enhance the antiproliferative effect of microRNA‐124‐3p in glioblastoma cells[J].J Cell Physiol,2015,230(10):2476-2488.

[29] 王琪.縫隙連接蛋白43研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合研究，2010，2(6)：312-316.

[30] Zhao X,Tang X,Ma T,et al.Levonorgestrel inhibits human endometrial cell proliferation through the upregulation of gap junctional intercellular communication via the nuclear translocation of Ser255 phosphorylated Cx43[J].Biomed Res Int,2015:758684.

[31] 徐婭蓓，陳國強(qiáng).間隙連接蛋白43的表達(dá)調(diào)控及其功能[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2005，25(6)：477-480.

[32] Wang Y,Huang LH,Xu CX,et al.Connexin 32 and 43 promoter methylation in Helicobacter pylori-associated gastric tumorigenesis[J].WJG,2014,20(33):11770-11779.

[33] Krutovskikh VA,Troyanovsky SM,Piccoli C,et al.Differential effect of subcellular localization of communication impairing gap junction protein connexin43 on tumor cell growth in vivo[J].Oncogene,2000,19(4):505-513.

[34] 王君，卞修武，余時(shí)滄.間隙連接蛋白43羧基端在惡性腫瘤中的作用及機(jī)制[J].中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)，2015，37(3)：391-397.

[35] Langlois S,Cowan KN,Shao Q,et al.The tumor-suppressive function of Connexin43 in keratinocytes is mediated in part via interaction with caveolin-1[J].Cancer Res,2010,70(10):4222-4232.

[36] Aasen T.Connexins:junctional and non-junctional modulators of proliferation[J].Cell Tissue Res,2015,360(3):685-699.

[37] Sánchez-Alvarez R,Paíno T,Herrero-González S,et al.Tolbutamide reduces glioma cell proliferation by increasing connexin43,which promotes the up-regulation of p21 and p27 and subsequent changes in retinoblastoma phosphorylation[J].Glia,2006,54(2):125-134.

[38] 王蘇萍，張廣獻(xiàn)，譚宇蕙，等.人參總皂苷增強(qiáng)小鼠黑色素瘤B16細(xì)胞縫隙連接功能的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥新藥與臨床藥理，2013，24(5)：437-440.

[39] Conklin CM J,Bechberger JF,MacFabe D,et al.Genistein and quercetin increase connexin43 and suppress growth of breast cancer cells[J].Carcinogenesis,2007,28(1):93-100.

[40] Bijnsdorp IV,Rozendaal L,van Moorselaar RJA,et al.A predictive role for noncancerous prostate cells:low connexin-26 expression in radical prostatectomy tissues predicts metastasis[J].Brit J Cancer,2012,107(12):1963-1968.

[41] Liang QL,Wang BR,Chen GQ,et al.Clinical significance of vascular endothelial growth factor and connexin43 for predicting pancreatic cancer clinicopathologic parameters[J].Med Oncol,2010,27(4):1164-1170.

[42] 李建玲，蘇震，劉海旺，等.Cx43，Smad1蛋白在胃癌中的表達(dá)及意義[J].承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，31(3)：195-197.

[43] 張妍，張舵舵，楊澤成，等.Cx43、PTEN在卵巢上皮性腫瘤組織中的表達(dá)及臨床意義[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2015，19(8)：1363-1365.

[44] Brockmeyer P,Jung K,Perske C,et al.Membrane connexin 43 acts as an independent prognostic marker in oral squamous cell carcinoma[J].Int J Oncol,2014,45(1):273-281.

[45] Hagiwara H,Sato H,Ohde Y,et al.5-Aza-2′-deoxycytidine suppresses human renal carcinoma cell growth in a xenograft model via up-regulation of the connexin 32 gene[J].Brit J Pharmacol,2008,153(7):1373-1381.

[46] Prise KM,O’Sullivan JM.Radiation-induced bystander signalling in cancer therapy[J].Nat Rev Cancer,2009,9(5):351-360.

[47] Wang J,Dai Y,Huang Y,et al.All-trans retinoic acid restores gap junctional intercellular communication between oral cancer cells with up-regulation of Cx32 and Cx43 expressions in vitro[J].Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2013,18(4):e569-e577.

[48] 聞海兵，鄒樹峰，李嘉杰，等.過表達(dá)縫隙連接蛋白Cx43與人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞U251侵襲性的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(19)：1881-1884.

[49] Kedde M,Strasser M J,Boldajipour B,et al.RNA-binding protein Dnd1 inhibits microRNA access to target mRNA[J].Cell,2007,131(7):1273-1286.

(編校：吳茜)

Connexin: a new perspective of tumor therapy

XU Ya-fang1, SONG Li-yan1Δ?, ZHANG Zhang2, YU Rong-min2Δ?

(1.College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China; 2.Biotechnological Institute of Chinese Materia Medica, Jinan University, Guangzhou 510632, China)

Connexin (Cx) is the main component of gap junction channels, which is essential for intercellular communication between adjacent cells.Cx plays an important role in regulation of the growth, differentiation and apoptosis of cells and is closely related to tumor formation and development.The expression of Cx appears to be different in different stages of tumor development, and the regulatory mechanism of Cx is also involved in many aspects.In this paper, recent advances in the studies on Cx are reviewed, including the relationship between Cx and development of tumor, the basic mechanism of Cx, as well as its applications in antitumor-drug screening and tumor therapy.

connexin; gap junction; tumor

許雅芳，女，碩士在讀，研究方向：中藥藥理學(xué)研究，E-mail：1057393148@qq.com；宋麗艷，通信作者，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤與免疫藥理學(xué)，E-mail：tsly@jnu.edu.cn；于榮敏，共同通信作者，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：生化與生物技術(shù)藥物，E-mail：tyrm@jnu.edu.cn。

R730.59

A

1005-1678(2015)10-0001-04