慢性失眠患者漢字工作記憶的功能磁共振研究

張斌，張杰文，李永麗，王恩峰，賈燕燕，李中林，張紅菊

慢性失眠是困擾人類的一種常見(jiàn)疾病，對(duì)慢性失眠患者行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其學(xué)習(xí)能力、記憶力、注意力、警覺(jué)性均有不同程度下降[1]。工作記憶是指大腦對(duì)信息和任務(wù)進(jìn)行短暫的編碼和儲(chǔ)存，目前常通過(guò)對(duì)工作記憶來(lái)研究各種疾病所致認(rèn)知功能的改變[2]。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）依靠血氧變化成像，無(wú)創(chuàng)、無(wú)示蹤劑及放射性損害，時(shí)間、空間分辨率高，成為近年來(lái)研究認(rèn)知功能的檢查手段。本研究通過(guò)fMRI來(lái)研究慢性失眠患者漢字工作記憶腦激活的改變，探討慢性失眠患者記憶下降發(fā)生的環(huán)節(jié)，為慢性失眠認(rèn)知損害的診斷與治療提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 研究方法

1.1 研究對(duì)象 失眠組：連續(xù)入組2012年9月～2014年3月在河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科睡眠障礙門診就診的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版（the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV）[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明顯失眠癥狀存在；主訴睡眠潛伏期≥30 min或早醒后覺(jué)醒時(shí)間≥30 min；失眠癥狀至少存在3晚/周；至少有以下2項(xiàng)日間負(fù)面效應(yīng)，如疲勞、記憶力、負(fù)面情緒明顯等；癥狀持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月。②右利手，漢族，年齡在20～50歲。

正常睡眠組：睡眠正常，身體健康，漢族，右利手，年齡、文化程度、性別與失眠組相匹配。

排除標(biāo)準(zhǔn)：除外患有卒中、腦外傷、腫瘤等腦部疾病可能影響相應(yīng)腦區(qū)的患者；神經(jīng)精神疾病，其他睡眠障礙疾病，甲狀腺疾病，嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病等；排除明顯視力、聽(tīng)力障礙及藥物、酒精濫用史，排除半月內(nèi)使用影響睡眠及腦功能藥物，以及妊娠期及哺乳期婦女；體內(nèi)有金屬置入者。

本研究通過(guò)河南省鄭州大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，檢查前所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng) 由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師專人對(duì)所有受試者進(jìn)行匹茲堡睡眠指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）測(cè)定，評(píng)價(jià)患者自身對(duì)睡眠的主觀認(rèn)識(shí)；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）客觀評(píng)價(jià)其焦慮抑郁程度。

1.2.2 漢字工作記憶任務(wù)設(shè)計(jì) 采用組塊設(shè)計(jì)模式，由深圳美德醫(yī)療電子技術(shù)有限公司的SA-9800腦功能視聽(tīng)覺(jué)刺激系統(tǒng)的E-Prime軟件編寫刺激呈現(xiàn)程序、運(yùn)行時(shí)同步記錄反應(yīng)時(shí)間和正確情況。漢字記憶任務(wù)為日常常用漢字（以形近字較多）隨機(jī)出現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)分為基線休息期和任務(wù)刺激期。開(kāi)始屏幕上顯示“+”，患者睜眼安靜準(zhǔn)備；然后依次呈現(xiàn)3個(gè)不同的漢字，每個(gè)漢字之間間隔300 ms，出現(xiàn)時(shí)持續(xù)500 ms，然后屏幕顯示“?”，持續(xù)時(shí)間分別為4300 ms／6300 ms／8300 ms，最后出現(xiàn)要測(cè)試漢字，持續(xù)1600 ms，要求被試者判斷該漢字是否出現(xiàn)過(guò)，若出現(xiàn)過(guò)，左手拇指按鍵，若無(wú)，無(wú)須執(zhí)行任何操作。共循環(huán)4個(gè)周期，8 min（圖1）。記錄受試者反應(yīng)時(shí)間及正確率。正確率=［（Z－W）/Z］×100%，Z為總循環(huán)數(shù)，W為錯(cuò)誤個(gè)數(shù)。反應(yīng)時(shí)間的計(jì)算如圖1所示：當(dāng)?shù)诙槌霈F(xiàn)“大”字到作出判斷按鍵所需的時(shí)間。

圖1 漢字工作記憶任務(wù)的ER實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.3 功能磁共振數(shù)據(jù)采集方法 使用Siemens Trio（Germany）3.0Tesla三維高分辨率磁化準(zhǔn)備快速梯度回波成像（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequences，MP-RAGE）序列全腦掃描。掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）=2000/30 ms，層厚4.0 mm，視野240 mm×100 mm，矩陣256×256，體素1 mm×1 mm×1.2 mm。掃描時(shí)間共7 min。受試者安靜仰臥，刺激內(nèi)容投射在屏幕中央，被試者通過(guò)反光鏡觀看刺激內(nèi)容，根據(jù)刺激內(nèi)容決定是否按動(dòng)按鈕。

磁共振數(shù)據(jù)在排除器質(zhì)性病變后使用SPM8的Slice timing進(jìn)行層間時(shí)間校正；再使用Realign進(jìn)行頭動(dòng)校正，若平動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)超過(guò)1.5 mm，予以刪除；使用Normalise進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；平滑處理。收集受試者編碼期、保持期和提取期fMRI激活信息。統(tǒng)計(jì)閾值概率設(shè)定為P＜0.001，激活范圍的閾值設(shè)19個(gè)體素，將fMRI所得結(jié)果，即激活區(qū)置于蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空間坐標(biāo)模板進(jìn)行定位。

編碼期即接受信息時(shí)期，如圖1所示，顯示“小、米、大”時(shí)期為編碼期；保持期即信息維持期，圖1中“？”時(shí)期為保持期；提取期為信息執(zhí)行加工過(guò)程，圖1中顯示“大”時(shí)期為提取期。

1.4 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，兩組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，比較用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料和臨床特征 共收集40例失眠患者，其中男12例，女28例。年齡22～50歲，平均年齡（38.78±8.25）歲；受教育程度：大專以上文化程度17人，初高中文化程度18人，小學(xué)文化程度5人。50例正常睡眠者，其中男21例，女29例。年齡20～50歲，平均年齡（35.28±8.23）歲；受教育程度：大專以上文化程度23人，初高中文化程度21人，小學(xué)文化程度6人。慢性失眠組與正常睡眠組在性別、年齡、受教育程度方面無(wú)明顯差異。慢性失眠組PSQI、HAMA和HAMD得分明顯高于正常睡眠組（表1）。

2.2 漢字工作記憶成績(jī)比較 慢性失眠組與正常睡眠組漢字工作記憶試驗(yàn)正確率比較，差異無(wú)顯著性，但慢性失眠組反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P=0.043）。

2.3 慢性失眠組與正常對(duì)照組工作任務(wù)不同時(shí)期腦激活區(qū)的比較 與正常比照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務(wù)的編碼期腦激活增強(qiáng)區(qū)域?yàn)椋河仪邦~葉、右邊緣葉、左枕葉和右枕葉（表3，圖2）。

表1 慢性失眠組與正常對(duì)照組資料比較

表2 兩組漢字工作記憶正確率及反應(yīng)時(shí)間比較

與正常比照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務(wù)的保持期腦激活減弱區(qū)域?yàn)椋鹤笄邦~（布魯?shù)侣謪^(qū)：9），其最大激活腦區(qū)中心坐標(biāo)（X、Y、Z）為（－18、48、39），體素簇為19，t值為－4.6846，P＜0.001（圖3）。

與正常對(duì)照組比較，慢性失眠患者漢字工作記憶任務(wù)的提取期腦激活增強(qiáng)區(qū)域?yàn)椋河艺砣~；激活減弱區(qū)域?yàn)椋鹤笪矤詈耍仪鹉X（表4，圖4）。

表3 慢性失眠組與正常對(duì)照組漢字工作記憶編碼期腦激活差異比較

表4 慢性失眠組與正常對(duì)照組漢字工作記憶提取期腦激活差異比較

圖2 正常對(duì)照組與慢性失眠組編碼期腦激活差異圖

圖3 正常對(duì)照組與慢性失眠組保持期腦激活差異圖

圖4 正常對(duì)照組與慢性失眠組提取期腦激活差異圖

3 討論

慢性失眠患者存在認(rèn)知功能受損，主要表現(xiàn)在警覺(jué)性、注意力、記憶力等方面。其發(fā)生機(jī)制仍不清楚，工作記憶是認(rèn)知的基礎(chǔ)，工作記憶的形成包括：任務(wù)的編碼、儲(chǔ)存和提取。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者漢字工作任務(wù)編碼期腦激活增強(qiáng)區(qū)域?yàn)橛仪邦~葉、右邊緣葉、右枕葉及左枕葉。枕葉與視覺(jué)記憶有關(guān)，感知物體特征和空間位置，參與丘腦至額、頂葉皮質(zhì)的纖維投射[4-5]，傳遞視覺(jué)信息[6]，調(diào)控前額葉皮質(zhì)的高級(jí)功能。前額葉是記憶形成及儲(chǔ)存重要的腦區(qū)[7]，邊緣葉與情緒記憶有關(guān)[8]。前額葉、邊緣葉及枕葉共同參與了漢字工作記憶的形成，且左側(cè)半球優(yōu)勢(shì)。本研究的結(jié)果說(shuō)明，慢性失眠患者參與漢字記憶形成的左側(cè)腦區(qū)與正常人無(wú)差異，但其需要激活更多右側(cè)相關(guān)腦區(qū)來(lái)共同完成這種記憶形成的需要。本研究發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者漢字工作任務(wù)保持期腦激活下降區(qū)域?yàn)樽笄邦~葉。研究發(fā)現(xiàn)左前額葉參與語(yǔ)義加工，在產(chǎn)生詞語(yǔ)時(shí)左前額葉腦血流量增多[9]。且認(rèn)為額葉腹外側(cè)區(qū)在工作記憶的傳輸、維持和匹配信息起作用，背外側(cè)區(qū)對(duì)工作記憶的短期維持及復(fù)雜操作起作用，包括監(jiān)督和計(jì)劃[10]。慢性失眠患者在漢字工作任務(wù)下左前額激活下降，說(shuō)明慢性失眠造成了左前額功能下降，或?yàn)閮?chǔ)存信息傳遞減少。本研究發(fā)現(xiàn)，漢字工作任務(wù)提取期右丘腦及左尾狀核激活下降，右枕葉激活增強(qiáng)。正常人在工作記憶時(shí)丘腦激活[11]；丘腦背內(nèi)側(cè)核通過(guò)丘腦下腳與額葉皮質(zhì)和前核相聯(lián)系，與前額葉皮質(zhì)間有大量的神經(jīng)纖維聯(lián)系，與行為、記憶和智能相關(guān)；尾狀核與背側(cè)前額葉皮層存在廣泛功能連接，參與精神心理等認(rèn)知活動(dòng)[12]。慢性失眠患者在漢字工作任務(wù)提取期出現(xiàn)右丘腦和左尾狀核激活下降，可能與其功能受損有關(guān)。漢字任務(wù)下左側(cè)大腦半球激活明顯[13-14]，枕葉皮質(zhì)激活與視覺(jué)認(rèn)知分析有關(guān)[15]，慢性失眠患者漢字任務(wù)提取期右枕葉激活明顯與其代償作用有關(guān)。

慢性失眠患者在漢字記憶任務(wù)儲(chǔ)存期及提取期均出現(xiàn)了右腦皮層的代償激活，保持期出現(xiàn)了左前額激活下降，提取期出現(xiàn)了皮層下區(qū)域激活的下降，提示慢性失眠在漢字記憶處理過(guò)程出現(xiàn)了相關(guān)腦區(qū)的損害和異常激活，這為慢性失眠患者漢字工作記憶損害提供了客觀的理論依據(jù)。

目前，失眠的發(fā)病率越來(lái)越高，有研究認(rèn)為失眠能增加心腦血管疾病如卒中的發(fā)病率，其可能機(jī)制是通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活，進(jìn)而導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增高，增加焦慮、抑郁的癥狀使血壓、血糖控制欠佳，使腦出血、腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)加大[16]。在積極預(yù)防卒中常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂代謝紊亂、高血糖的同時(shí)，一些研究也將短時(shí)間或長(zhǎng)時(shí)間睡眠障礙作為缺血性卒中的預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]。因此，積極探討睡眠異常的機(jī)制對(duì)于防治卒中等中老年常見(jiàn)疾病也有積極意義。

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【點(diǎn)睛】

本研究通過(guò)功能磁共振腦激活區(qū)域的改變，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)失眠患者記憶下降發(fā)生的可能機(jī)制。

2015-2016年部分神經(jīng)科及精神科相關(guān)國(guó)際會(huì)議