膿毒癥中新發(fā)心房纖顫的研究進(jìn)展

王玉紅，張玉真

? 綜述 ?

膿毒癥中新發(fā)心房纖顫的研究進(jìn)展

王玉紅，張玉真

心律失常在膿毒癥患者中屢見不鮮[1]，包括室上性心動(dòng)過速、心房纖顫（AF）等。危重癥患者出現(xiàn)房顫后提示預(yù)后不良，而膿毒癥患者伴發(fā)房顫日漸受到學(xué)者重視。但對(duì)于在膿毒癥中出現(xiàn)新發(fā)房顫的研究尚不多，本文對(duì)近年來膿毒癥中新發(fā)房顫的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)資料

房顫是影響危重疾病預(yù)后的一個(gè)危險(xiǎn)因素，慢性房顫是致殘和致死的主要原因[2]。Walkey等研究發(fā)現(xiàn)，約31%的膿毒癥患者伴發(fā)房顫，其中，原發(fā)房顫占24%，新發(fā)房顫占7%[3]。統(tǒng)計(jì)表明，入住ICU患者中出現(xiàn)新發(fā)房顫者中，膿毒癥患者多于其它疾病患者，但顯著低于心臟手術(shù)者[2,3]，提示膿毒癥是導(dǎo)致新發(fā)房顫的重要致病因素。Sanne等研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥伴新發(fā)房顫者占8%，嚴(yán)重者占10%，在膿毒性休克中占23%[4]。膿毒癥患者中，新發(fā)房顫者5年內(nèi)因心力衰竭住院治療率、缺血性卒中、病死率均較無房顫者顯著增加[5]。Meierhenrich、Christian等[6,7]發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重膿毒癥伴新發(fā)房顫者，住院時(shí)間顯著延長(zhǎng)、住院期間病死率及死亡率明顯增加，在心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的老年患者中更為多見，且會(huì)加重疾病的嚴(yán)重程度。另有研究表明[8,9]，膿毒癥新發(fā)房顫者的卒中發(fā)病率及死亡率明顯增加。Sumeet等[10]發(fā)現(xiàn)，新發(fā)房顫可致膿毒癥患者預(yù)后不佳，包括臨床表現(xiàn)、與不良后果相關(guān)的危險(xiǎn)因素（住院和遠(yuǎn)期卒中等），節(jié)律控制治療可能獲益。膿毒癥伴發(fā)新發(fā)房顫可成為預(yù)測(cè)預(yù)后不良、病死率增加的標(biāo)志。

2 炎癥在房顫中的發(fā)生機(jī)制

膿毒癥伴發(fā)房顫的發(fā)病機(jī)制可能與全身炎癥反應(yīng)、應(yīng)激激素產(chǎn)生、泵功能衰竭、容量負(fù)荷改變等有關(guān)。心房纖顫在進(jìn)展過程中能夠?qū)е滦姆恐貥?gòu)，包括電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)并維持了心房纖顫，即“心房纖顫引發(fā)心房纖顫”[11]。膿毒癥患者出現(xiàn)雙心室擴(kuò)大，伴收縮舒張功能障礙，這種現(xiàn)象與冠狀動(dòng)脈灌注無關(guān)，顯示循環(huán)中炎癥因子和局部心肌抑制因子的產(chǎn)生是導(dǎo)致膿毒性心肌病的根本原因[12-14]。

在膿毒性休克患者中，C反應(yīng)蛋白（CRP）水平顯著升高，提示炎癥是觸發(fā)房顫發(fā)生的主要因素。機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)釋放許多細(xì)胞因子，包括白介素-6（IL-6 ）、腫瘤壞死因子、干擾素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。測(cè)定CRP 水平能夠反應(yīng)患者機(jī)體當(dāng)前炎癥狀態(tài)的程度。CRP參與清除凋亡細(xì)胞進(jìn)而引起局部炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體系統(tǒng)激活，組織損失和纖維化。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在鈣離子存在的條件下，炎癥過程產(chǎn)生的CRP 可特異性地與磷脂酰膽堿結(jié)合，磷脂酰膽堿可形成長(zhǎng)鏈?；岫『腿苎字Ｄ憠A，兩者均可抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈉鈣交換，影響膜的功能，引起鈣離子超載，最終導(dǎo)致房顫的維持[15]。

過多炎癥因子損害心臟功能，導(dǎo)致急性左心室舒張末期壓升高，引起左房過度牽張，為房顫的發(fā)生提供了解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。而且，膿毒癥導(dǎo)致的心室重構(gòu)降低了心室順應(yīng)性，影響左房和肺靜脈的血流動(dòng)力學(xué)，這是房性快速心律失常發(fā)生的解剖基礎(chǔ)，這一理論已獲廣泛認(rèn)可[16]。證明了炎癥反應(yīng)在心房纖顫中的重要作用，提示炎癥可能是心房纖顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 膿毒癥伴發(fā)新發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素

疾病嚴(yán)重程度和危重癥治療措施是否得當(dāng)，均與房顫發(fā)生有關(guān)。研究表明，膿毒癥中房顫的發(fā)生與循環(huán)中高水平的促炎因子、應(yīng)激導(dǎo)致的電解質(zhì)失衡、容量狀態(tài)紊亂等有關(guān)。另外，通常導(dǎo)致慢性或突發(fā)房顫的已知危險(xiǎn)因素，包括高齡、白種人、呼吸道感染、男性、肥胖、器官功能衰竭、缺血性心力衰竭等，亦與膿毒癥房顫的發(fā)生有關(guān)[7,17,18]。而合并糖尿病或存在泌尿系感染可能是其保護(hù)因素。研究表明，膿毒癥伴發(fā)新發(fā)房顫是常見現(xiàn)象，也提示是其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)患者早期進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并指導(dǎo)藥物治療可預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生。

4 膿毒癥新發(fā)房顫的治療

研究證實(shí)，凝血系統(tǒng)異常在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。膿毒癥時(shí)由于炎性細(xì)胞和多種炎性遞質(zhì)的釋放，激活了凝血系統(tǒng)，同時(shí)纖溶系統(tǒng)和生理性抗凝系統(tǒng)受到不同程度的抑制，血液處于高凝狀態(tài)，微血管內(nèi)微血栓廣泛形成，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使膿毒癥逐步惡化，病死率超過35%。在2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南中，肝素鈉及低分子肝素鈉僅推薦用于嚴(yán)重膿毒癥患者預(yù)防深靜脈血栓，活化蛋白C（APC）推薦用于急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)估（APACHE II）評(píng)分在25分以上或出現(xiàn)MODS的患者。

盡管大量研究顯示，對(duì)非瓣膜性疾病的房顫患者進(jìn)行抗凝治療可降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)重癥患者應(yīng)用抗凝治療仍存在爭(zhēng)議。Darwish等[19]研究發(fā)現(xiàn)，住院期間115例房顫患者中，其中80例未予抗凝治療，未發(fā)生卒中。住院期間，接受抗凝治療組其抗凝治療并發(fā)癥（出血、肝素誘發(fā)的血小板減少癥）發(fā)生率顯著高于非抗凝治療組，而生存率兩組間無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果提示，對(duì)CHADS2評(píng)分≥2的老年膿毒癥伴發(fā)新發(fā)房顫患者，抗凝治療可導(dǎo)致發(fā)生抗凝相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)性增加。Levine等[20]研究表明，嚴(yán)重膿毒癥患者缺血性卒中發(fā)生率為1%。但未提及對(duì)于原有房顫病史的膿毒癥患者，是否改變其原有的抗凝治療。

近期研究表明，嚴(yán)重膿毒癥患者中，新發(fā)房顫者卒中的發(fā)病率明顯高于原有房顫者[21]。但有研究表明，對(duì)膿毒癥伴發(fā)房顫者繼續(xù)或啟動(dòng)抗凝治療，出血事件或INR延長(zhǎng)（在治療量水平）對(duì)患者可產(chǎn)生有害作用[22]。膿毒癥引起凝血因子消耗，同時(shí)引起蛋白質(zhì)C減少、影響凝血因子功能[23]。證明華法林和膿毒癥聯(lián)合作用，影響凝血途徑，導(dǎo)致應(yīng)用抗凝治療的困難。

5 小結(jié)

膿毒癥患者伴發(fā)新發(fā)房顫[24]的現(xiàn)象日益普遍。然而，近年來預(yù)防房顫發(fā)生的治療仍未取得令人滿意的結(jié)果。炎癥反應(yīng)介質(zhì)可導(dǎo)致心房電生理改變及心房肌重構(gòu)，導(dǎo)致房顫的易損性增加。炎癥亦可改變鈣平衡狀態(tài)和連接蛋白，從而誘發(fā)房顫發(fā)生和心房傳導(dǎo)性不同。心房重構(gòu)與肌溶解、心肌細(xì)胞凋亡、激活成纖維細(xì)胞活化通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、金屬蛋白酶等炎癥反應(yīng)等有關(guān)。作為房顫的并發(fā)癥，血栓栓塞亦與炎癥活化有關(guān)。了解房顫發(fā)生相關(guān)的病理生理學(xué)過程，以及動(dòng)態(tài)炎癥反應(yīng)過程，對(duì)預(yù)防房顫發(fā)生時(shí)應(yīng)用有效的抗炎治療大有幫助。目前仍需要大量前瞻性、隨機(jī)研究，來明確膿毒癥伴發(fā)新發(fā)房顫的重要意義，確定房顫的優(yōu)化治療方案以改善膿毒癥新發(fā)房顫的預(yù)后、降低病死率。

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（責(zé)任編輯：孫竹）

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