炎癥在心房纖顫中的作用研究進(jìn)展

王玉紅，董志軍，張 曄

目前心房纖顫發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制仍不明確，依然是許多學(xué)者關(guān)注的熱點。多子波折返學(xué)說一直是心房纖顫發(fā)病機(jī)制的主導(dǎo)理論，近年來有研究認(rèn)為來自肺靜脈的快速激動也是心房纖顫發(fā)生的可能機(jī)制[1]。心房纖顫在進(jìn)展過程中能夠?qū)е滦姆恐貥?gòu)，包括電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)一步促進(jìn)并維持了心房纖顫，即“心房纖顫引發(fā)心房纖顫”[2]。電重構(gòu)在心房纖顫發(fā)生后幾小時內(nèi)即可開始，而結(jié)構(gòu)重構(gòu)則在心房纖顫發(fā)生數(shù)周后出現(xiàn)。近幾年炎癥在心房纖顫中的作用受到越來越多的關(guān)注。心臟手術(shù)后心房纖顫發(fā)病率增高，提示心臟手術(shù)引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了心房纖顫的發(fā)生。另一些研究認(rèn)為，炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了“心房肌炎”，引起的心房結(jié)構(gòu)及電學(xué)改變進(jìn)一步促使心房纖顫發(fā)生及維持[3-4]。此外還有研究觀察到左房功能障礙而無心房纖顫的患者也伴隨著C反應(yīng)蛋白(CRP)升高，認(rèn)為炎癥反應(yīng)影響了左房功能[5]?，F(xiàn)就炎癥在心房纖顫中的作用研究進(jìn)展做一綜述。

1 炎癥與心房纖顫的相關(guān)性

機(jī)體受到炎癥刺激時，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會釋放許多細(xì)胞因子，包括白介素(IL)6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1β、干擾素(IFN)-γ、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和IL-8。這些細(xì)胞因子進(jìn)一步激活炎癥瀑布反應(yīng)并誘導(dǎo)產(chǎn)生急性期蛋白。其中IL-6是最主要的細(xì)胞因子。急性期蛋白中CRP是目前研究最多的一種。測定CRP水平能夠反應(yīng)患者機(jī)體當(dāng)前炎癥狀態(tài)的程度[4，6-8]。許多研究已經(jīng)證明CRP水平的升高與未來發(fā)生心血管病、腦血管事件以及外周動脈疾病密切相關(guān)[9-12]。在孤立性心房纖顫患者心房肌中發(fā)現(xiàn)大量炎性浸潤、細(xì)胞壞死及纖維化可以證明升高的CRP和IL-6同樣可能作用于心房纖顫的發(fā)生及維持[4-5，7-8，13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活也與心房纖顫有著密切關(guān)系。一項包括1 011例患者隨訪4年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，基線時僅有高CRP水平而無高補(bǔ)體C3、C4水平并不能預(yù)示未來發(fā)生心房纖顫的風(fēng)險增高[14]。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致心房纖顫患者心房組織改變的確切機(jī)制并不清楚?？赡苁切姆坷w顫時發(fā)生心房肌細(xì)胞鈣超載，誘導(dǎo)了心房肌細(xì)胞凋亡，而CRP參與清除凋亡細(xì)胞進(jìn)而引起局部炎癥反應(yīng)和補(bǔ)體系統(tǒng)激活，組織損失和纖維化隨之發(fā)生[4，12，15]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在鈣離子存在的條件下，炎癥過程產(chǎn)生的CRP可特異性地與磷脂酰膽堿結(jié)合，磷脂酰膽堿可形成長鏈酰基卡尼丁和溶血磷脂酰膽堿，兩者均可抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈉鈣交換，影響膜的功能，引起鈣離子超載。以上最終導(dǎo)致了心房纖顫的維持[4，12，14]。

大量研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)后炎癥反應(yīng)與術(shù)后心房纖顫的發(fā)生有著密切關(guān)系。術(shù)后炎癥瀑布反應(yīng)和兒茶酚胺水平增高可能在心臟術(shù)后房性心律失常的發(fā)生中起著重要作用。冠狀動脈旁路移植術(shù)后約40%的患者會發(fā)生房性心律失常，這一比例在心臟瓣膜手術(shù)后的患者中更是到達(dá)50%[1-2]。心臟術(shù)后，補(bǔ)體系統(tǒng)激活，促炎細(xì)胞因子大量釋放。Bruins等[8]發(fā)現(xiàn)，IL-6在術(shù)后首先升高并在6 h達(dá)到高峰，CRP水平在術(shù)后第2天達(dá)到高峰，CRP-補(bǔ)體復(fù)合物在術(shù)后2～3 d達(dá)到高峰。房性心律失常的出現(xiàn)也在術(shù)后2～3 d達(dá)到高峰。另一項研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)后患者白細(xì)胞增多與心房纖顫的發(fā)生密切相關(guān)[15]。在分子水平，Burzotta等[16]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后心房纖顫的發(fā)生與IL-6啟動基因174G/C多態(tài)性有關(guān)。作者觀察了110例接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，GG基因型與高IL-6水平有關(guān)，提示存在更高的炎癥負(fù)荷。Gaudino等[17]也在基因水平發(fā)現(xiàn)了炎癥與心房纖顫的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為GG基因型是術(shù)后發(fā)生心房纖顫的獨(dú)立預(yù)測因子。

目前的證據(jù)顯示，炎癥也在非術(shù)后心房纖顫的發(fā)生及維持中起著重要作用。Sata等[18]對炎癥與心房纖顫的因果關(guān)系進(jìn)行了研究，觀察15例陣發(fā)心房纖顫患者，分別在復(fù)律前、復(fù)律后24 h以及復(fù)律后2周測定CRP、IL-6和TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)復(fù)律前CRP、IL-6和TNF-α水平均高于對照組，且在復(fù)律前、復(fù)律后24 h、復(fù)律后2周這3個時間點CRP、IL-6和TNF-α水平的變化無顯著差異。因此認(rèn)為如果炎癥是由心房纖顫所致那么在復(fù)律2周后炎癥因子水平應(yīng)該下降，而得到的結(jié)果顯示并非如此，由此提出炎癥參與了心房纖顫的發(fā)生。心血管健康研究(Cardiovascular Health Study，CHS)[19]入選了5 806例年齡超過65歲的患者，隨訪(6.9±1.6)年，顯示基線時CRP水平與未來發(fā)生心房纖顫呈獨(dú)立相關(guān)。這提示炎癥水平可能與心房纖顫的發(fā)生有關(guān)。Chung等[5]研究發(fā)現(xiàn)，心房纖顫患者CRP水平較竇性心律者高出2倍，持續(xù)性心房纖顫又高于陣發(fā)性心房纖顫，提示炎癥在心房纖顫的維持中起著重要作用。與此同時，Dernellis等[12]發(fā)現(xiàn)，胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)失敗的陣發(fā)心房纖顫患者CRP水平高于轉(zhuǎn)復(fù)成功的患者。這也提示了炎癥在心房纖顫的維持中起著重要作用。持續(xù)心房纖顫患者CRP水平高于陣發(fā)心房纖顫患者，而無論是陣發(fā)心房纖顫還是持續(xù)心房纖顫又均高于竇性心律者[4，12]，并且低CRP水平還預(yù)示著電轉(zhuǎn)復(fù)的成功和竇性心律的維持[12，19-20]。Dernellis等[20]還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比血清CRP水平每升高1 mg/dl，心房纖顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加7倍，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谰眯姆坷w顫的風(fēng)險增加12倍。盡管這些研究樣本量有限，也未能明確炎癥究竟是心房纖顫發(fā)生的原因還是結(jié)果，但均證明了炎癥反應(yīng)在心房纖顫中的重要作用，提示了炎癥可能是心房纖顫的獨(dú)立危險因素。

炎癥反應(yīng)不僅參與了心房纖顫的發(fā)生及維持，還可以促進(jìn)血栓形成。研究顯示，在左房擴(kuò)大的患者中炎癥標(biāo)志物CRP和IL-6顯著升高[21]。經(jīng)食管超聲心動圖檢查可以發(fā)現(xiàn)這部分患者更易出現(xiàn)自發(fā)性顯影(SEC)或左心耳血栓[20]。炎癥可能通過增強(qiáng)血小板活性[20]，促進(jìn)內(nèi)皮損傷以及增加血小板與中性粒細(xì)胞的相互作用這一血栓形成的完整途徑促進(jìn)了自發(fā)性顯影現(xiàn)象的發(fā)生[22]。研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)心房纖顫患者心房纖顫發(fā)作12 h內(nèi)血小板激活標(biāo)志物可溶性P選擇素即可升高，并隨著竇性心律的恢復(fù)而降至正常[17]。Yamashita等[23]發(fā)現(xiàn)，給予大鼠心房快速刺激數(shù)小時后在心房內(nèi)膜內(nèi)源性抗凝物血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)和組織因子途徑抑制物(TFPI)的基因表達(dá)下調(diào)。這些蛋白可以在心房內(nèi)膜表面發(fā)揮抗凝作用并抑制高凝狀態(tài)而減少心房內(nèi)血栓形成。另一項研究顯示，升高的IL-6水平是卒中和卒中或死亡聯(lián)合終點的獨(dú)立預(yù)測因子，卒中患者有著較高CRP水平，但無顯著差異[22-24]。

2 他汀類藥物在心房纖顫中的應(yīng)用

已經(jīng)證明他汀類藥物的功能具有多效性，由此帶來的心血管保護(hù)作用已被臨床廣泛應(yīng)用。他汀類藥物如何發(fā)揮多效性功能的確切機(jī)制尚不明確[25]。離體實驗發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞可能是其非常重要的一個作用。在動脈粥樣硬化早期細(xì)胞因子介導(dǎo)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。他汀類藥物可以選擇性地抑制白細(xì)胞黏附蛋白抗體-1(LFA-1)和細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，從而阻止了炎性細(xì)胞與內(nèi)皮的黏附過程[26]。還有研究顯示，他汀類藥物能夠減少白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞膜的遷移和增殖，以及平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的凋亡，同時抑制了CRP和IL-6而減輕了炎癥反應(yīng)[25-28]。他汀類藥物主要通過抑制甲羥戊酸生成從而減少了膽固醇的合成。研究發(fā)現(xiàn)，抑制甲羥戊酸生成還能夠減少類異戊二烯產(chǎn)物的生成，阻止了一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的異戊烯化過程，包括G蛋白、Rho和Ras，因而阻斷了炎性反應(yīng)的啟動[25-28]。

在動物實驗中觀察到了他汀類藥物這種抗炎功能可能對心房纖顫的治療有益。在犬無菌性心包炎模型中給予阿托伐他汀進(jìn)行抗炎治療后，CRP水平明顯降低，心房ERP延長，心房傳導(dǎo)時間縮短，心房纖顫持續(xù)時間減少[29]。在犬心房快速刺激誘發(fā)心房纖顫模型中，辛伐他汀同樣延長了心房ERP并降低了心房纖顫持續(xù)時間[30]。

大量臨床研究對他汀類藥物在心房纖顫中的應(yīng)用進(jìn)行了評價。Dernellis等[31]對80例陣發(fā)心房纖顫患者進(jìn)行觀察，隨機(jī)分為阿托伐他汀組和安慰劑組，隨訪6個月結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療組CRP水平明顯低于安慰劑組(P=0.01)，同時，最后1次48 h動態(tài)心電圖顯示無一例心房纖顫發(fā)作，隨訪期間陣發(fā)性心房纖顫完全緩解率明顯高于安慰劑組(65%與10%，P<0.01)，CRP為心房纖顫發(fā)作的獨(dú)立危險因子。進(jìn)一步提示，他汀類藥物通過減輕炎癥反應(yīng)發(fā)揮了對心房纖顫的有益作用。Young-Xu等[32]對449例竇性心律的冠心病患者觀察5年發(fā)現(xiàn)，規(guī)律他汀治療者、間斷他汀治療者和未接受他汀治療者心房纖顫的發(fā)生率分別為8%(P=0.01)、10%和15%。

許多臨床試驗觀察了他汀類藥物在心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)或消融術(shù)中的應(yīng)用價值。Siu[33]等回顧分析了62例持續(xù)心房纖顫患者行直流電轉(zhuǎn)復(fù)，接受他汀治療的心房纖顫患者在電轉(zhuǎn)復(fù)后隨訪的44個月內(nèi)心房纖顫復(fù)發(fā)率較低(P=0.07)。Ozaydin等[34]進(jìn)行了一項前瞻性的觀察，對48例心房纖顫(>48 h)患者進(jìn)行電轉(zhuǎn)復(fù)研究，電轉(zhuǎn)復(fù)前48 h給予阿托伐他汀10 mg/d口服，隨訪3個月發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀組心房纖顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯降低(RR=0.19，P=0.01)，提示阿托伐他汀能夠減少心房纖顫患者電轉(zhuǎn)復(fù)后心房纖顫的復(fù)發(fā)。Colivicchi等[35]觀察了851例伴高血壓的心房纖顫患者，在電轉(zhuǎn)復(fù)或藥物轉(zhuǎn)復(fù)后給予他汀治療，降低了復(fù)律后1年內(nèi)的心房纖顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(OR=0.72，P=0.01)。但Humphries等[36]的研究中并未觀察到他汀治療對復(fù)律后心房纖顫復(fù)發(fā)的影響。 Richter等[37]對接受心房纖顫消融術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，消融術(shù)后無心房纖顫復(fù)發(fā)與CRP、纖維蛋白原水平以及白細(xì)胞總數(shù)的下降有關(guān)，而與他汀治療無關(guān)。心房纖顫消融術(shù)前3個月開始服用他汀類藥物并不能改善術(shù)后心房纖顫的復(fù)發(fā)。但筆者認(rèn)為在該研究中的心房纖顫患者均有著較長時間的心房纖顫病史及多種藥物療效不佳，這可能影響了他汀類藥物的有益作用。目前對于他汀類藥物是否有利于減少心房纖顫轉(zhuǎn)復(fù)或消融后的復(fù)發(fā)仍存有爭議，需進(jìn)一步研究。

目前的研究結(jié)果提示，應(yīng)用他汀類藥物對預(yù)防心臟手術(shù)后的心房纖顫有益。他汀類藥物可以減輕冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后患者的炎癥反應(yīng)[38-39]。Dotani等[40]報道，CABG前3 d給予他汀治療可以顯著降低術(shù)后60 d及1年的心房纖顫發(fā)生率。 Ozaydin等[41]觀察了362例行CABG的患者，發(fā)現(xiàn)他汀治療可以顯著降低術(shù)后1周心房纖顫的發(fā)生風(fēng)險(RR=0.47，P=0.02)。Auer等[42]也觀察到未接受他汀治療的患者術(shù)后心房纖顫發(fā)生的風(fēng)險明顯高于他汀治療者(45.9%與32.8%，P<0.05)。在另一項前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究，觀察了200例接受心肺血管分流術(shù)的患者，在術(shù)前隨機(jī)分為阿托伐他汀組(40 mg/d)和安慰劑組，結(jié)果顯示給予阿托伐他汀40 mg/d治療的患者，術(shù)后發(fā)生心房纖顫的風(fēng)險明顯降低(OR=0.39，P=0.017)，同時術(shù)后未發(fā)生心房纖顫的患者CRP水平以及CRP高峰水平均低于發(fā)生心房纖顫的患者[43]。

大量文獻(xiàn)表明，炎癥反應(yīng)在心房纖顫的發(fā)生及維持中起著重要作用，許多關(guān)于心房纖顫藥物治療的研究也都以此為靶點。除了他汀類藥物之外，研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物也可以通過抗炎作用而有益于心房纖顫的治療。心房纖顫發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制仍在不斷深入地研究，氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)都在心房纖顫的發(fā)生及維持中發(fā)揮著作用，它們之間又有著極其復(fù)雜的相互作用，這些都需要進(jìn)一步的研究加以明確。

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