糖原合成激酶-3在心血管疾病中的研究進(jìn)展

李金，唐其柱，張文斌，胡哲夫，向仕釗，劉高瞻

· 綜述 ·

糖原合成激酶-3在心血管疾病中的研究進(jìn)展

李金，唐其柱，張文斌，胡哲夫，向仕釗，劉高瞻

糖原合成激酶-3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）在體內(nèi)廣泛表達(dá)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶，在1980年其首次被確認(rèn)具有調(diào)控糖原合成的作用，是一種糖原合成的限制酶?；诓糠蛛逆湹臏y(cè)序結(jié)果，在1990年GSK-3第一次被克隆合成[1]。GSK-3高度保守，在其蛋白激酶結(jié)構(gòu)域上蒼蠅和人類顯示＞90%同源性序列[2]。GSK-3家族已知有兩個(gè)亞型為GSK-3α（51KD）和GSK-3β（47KD），二者激酶結(jié)構(gòu)域有98%的同源性，而其激酶結(jié)構(gòu)域非常高的同源性也限制了各亞型特異性的小分子抑制劑發(fā)展前景。大量研究表明GSK-3參與調(diào)控多種心血管疾病的病理過程，如心肌老化、心肌細(xì)胞增殖、缺血性損傷與心肌肥厚及纖維化。因此本文重點(diǎn)闡述GSK-3各異構(gòu)體生物化學(xué)特征，及其在心血管疾病中的作用。

1 GSK-3異構(gòu)體的功能差異

盡管GSK-3的各亞型功能相似，但也有部分不同：①只有GSK-3β亞型可ser389/thr390位點(diǎn)磷酸化；② GSK-3β具有特異性的神經(jīng)元剪接插入位點(diǎn)AA-13。GSK-3各異構(gòu)體除上述差異外，兩種亞型敲除的表型也不同，如GSK-3β全身敲除小鼠是胚胎致死性，但GSK-3α敲除小鼠出生時(shí)正常，且存活幾年。兩種異構(gòu)體也有各自的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，缺失GSK-3β的細(xì)胞抑制核因子κB的激活，而敲除GSK-3α的細(xì)胞無明顯變化。與多數(shù)的蛋白激酶不同，在靜息狀態(tài)細(xì)胞中GSK-3通常處于活化狀態(tài)，受到各種刺激后失活。GSK-3可通過N-末端的絲氨酸殘基磷酸化而參與負(fù)性調(diào)控，且GSK-3α的修飾位點(diǎn)為Ser21，GSK-3β的修飾位點(diǎn)為Ser9。除了上述的調(diào)控方式，GSK-3的活性還可通過酪氨酸的磷酸化而呈正性調(diào)控（GSK-3α為Tyr 279，GSK-3β為Tyr216）[2-4]。P38MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）也使GSK-3β的C-末端區(qū)域（Ser389和Thr390）磷酸化而失活[5]。在心肌病理生理學(xué)中GSK-3的Ser21和Ser9位點(diǎn)磷酸化的作用已經(jīng)有所報(bào)道[6-9]，但酪氨酸磷酸化和P38介導(dǎo)的C-末端磷酸化的生理意義尚不清楚。

GSK-3最初體外研究是關(guān)于心肌肥厚方面的，并確定了GSK-3β為心肌肥厚的負(fù)性調(diào)控因子[10]，且以往對(duì)GSK-3家族的研究主要集中在GSK-3β。隨著對(duì)GSK-3研究的深入，對(duì)GSK-3α的認(rèn)識(shí)也逐漸加深。近年研究GSK-3各亞型特異性條件性基因敲除結(jié)果提示，二者功能相似，甚至有時(shí)相反。最近研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死后，心肌細(xì)胞特異性敲除GSK-3α具有保護(hù)作用，提示以GSK-3α為特異性靶點(diǎn)治療是一種新的抑制缺血性心臟發(fā)生心肌重構(gòu)的治療策略。然而，應(yīng)用胚胎性GSK-3α基因敲除的研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3α的缺失可導(dǎo)致自發(fā)性心肌肥厚[11]，加重心肌梗死后引起的重構(gòu)[12]，加速年齡相關(guān)的心肌老化[13]。最近也有研究顯示在缺血性心臟中GSK-3β參與負(fù)性調(diào)控心肌纖維化重構(gòu)，其機(jī)制與調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）-SMAD3信號(hào)通路有關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在缺血性心臟中GSK-3β介導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控纖維化是抑制心室重構(gòu)的必要通路[14]。

2 GSK-3α與心臟生理

大量研究顯示GSK-3β在心臟中的重要作用[4,14,15]，而GSK-3α在心臟生理中的作用了解甚少[16]。在心肌梗死與壓力超負(fù)荷的模型中發(fā)現(xiàn)，GSK-3α基因敲除加重心室重構(gòu)和心力衰竭[11,12]。也有研究報(bào)道GSK-3α基因敲除小鼠會(huì)加重心肌肥厚、纖維化與心力衰竭[6]。GSK-3α在心臟中的生理作用較復(fù)雜，仍待繼續(xù)探索。

3 GSK-3α與心肌肥厚及纖維化

心肌細(xì)胞為終末分化細(xì)胞，受到各種生理（如運(yùn)動(dòng)）和病理（如高血壓）的刺激會(huì)變得肥大，最終導(dǎo)致心肌肥厚。生理性肥厚可改善心臟功能，如每搏輸出量會(huì)增加和氧耗量增大；然而，病理性肥厚時(shí)會(huì)重新啟動(dòng)胚胎基因的表達(dá)，因而增加細(xì)胞死亡、心肌纖維化與心功能不全，最終導(dǎo)致心力衰竭。

GSK-3α敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)表明，在正常與應(yīng)激時(shí)，GSK-3α 是心肌肥厚與纖維化的負(fù)性調(diào)控因子[11,12]。哺乳動(dòng)物雷帕霉素1（mTORC1）是GSK-3α參與調(diào)節(jié)心肌肥厚的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，在GSK-3α敲除的小鼠中還可增加mTORC1下游的磷酸化水平，如eIF4E結(jié)合蛋白和核糖體S6激酶[11]。GSK-3α轉(zhuǎn)基因的小鼠由于細(xì)胞凋亡增加與心肌纖維化而導(dǎo)致心臟體積變小，但心臟仍維持著基礎(chǔ)功能。在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)下，小鼠的心肌肥厚表型不明顯，但凋亡與纖維化仍增加，最終導(dǎo)致心室功能明顯降低[17]。壓力超負(fù)荷應(yīng)激情況下，GSK-3α基因過表達(dá)小鼠可出現(xiàn)明顯的病理性心肌肥厚、纖維化與心室功能不全[6]。在小鼠心肌梗死模型中，GSK-3α基因條件性敲除小鼠心肌梗死后重構(gòu)、心室功能障礙和心力衰竭減輕[18]。

4 GSK-3α與心肌細(xì)胞增殖

新生心臟具有再生能力[19]，哺乳動(dòng)物的成年心臟被認(rèn)為是終末分化器官[20]。各種應(yīng)激壓力，尤其是缺血性損傷，可導(dǎo)致漸進(jìn)性地心肌細(xì)胞缺失。心肌梗死后患者的心肌細(xì)胞缺失，導(dǎo)致疤痕形成，收縮能力下降和心臟功能降低。生理情況下，心肌細(xì)胞增殖水平較低，但在應(yīng)激條件下，增殖會(huì)輕度增加[21-23]。如果成人心臟受損，心肌細(xì)胞再生能力不能代償損失的心肌細(xì)胞。因此即使相對(duì)較低的凋亡水平也影響心臟功能[24]。

有研究顯示GSK-3β有效調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖[15,25]。近年也發(fā)現(xiàn)GSK-3α持續(xù)激活會(huì)抑制心肌細(xì)胞增殖[6]。此外，研究顯示GSK-3α基因過表達(dá)小鼠的心臟在壓力超負(fù)荷下，細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因表達(dá)明顯下調(diào)。GSK-3α持續(xù)激活抑制E2F轉(zhuǎn)錄因子，可能與心肌細(xì)胞中的D-型細(xì)胞周期蛋白有關(guān)[18]。與此一致的是，在心肌梗死模型中，GSK-3α敲除具有心臟保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖，防止疤痕擴(kuò)張及心臟變薄。

在成人受損的心臟中GSK-3α缺失可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖，具體表現(xiàn)為Ki67和BrdU陽性細(xì)胞數(shù)增加。GSK-3α基因敲除小鼠心梗后，心臟E2F-1和細(xì)胞周期蛋白E1（cyclinE1）表達(dá)上調(diào)，E2F-1和cyclinE1表達(dá)上調(diào)是心肌細(xì)胞增殖的重要機(jī)制[18]。綜上所述，在心梗中GSK-3α可抑制心室重構(gòu)和改善心臟功能。

5 GSK-3β與心肌肥厚

Haq等[10]和Morisco等[26]首次發(fā)現(xiàn)GSK-3β為心肌肥厚的負(fù)性調(diào)控因子，在心肌細(xì)胞中腺病毒基因轉(zhuǎn)染GSK-3β-S9A可抑制α-腎上腺素、β-腎上腺素與內(nèi)皮素-1誘導(dǎo)的心肌肥大。在細(xì)胞研究的基礎(chǔ)上，轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型也進(jìn)一步證實(shí)了此結(jié)果。

Olson等[7]構(gòu)建了心臟特異性過表達(dá)GSK-3β的轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)心臟特異性過表達(dá)GSK-3β可減弱因β-腎上腺素與壓力超負(fù)荷所誘導(dǎo)的心肌肥厚。提示，心臟GSK-3β活性的提高可為治療病理性肥大提供臨床效益。

研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3β轉(zhuǎn)基因小鼠出生后心肌細(xì)胞生長出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞鈣代謝受損及收縮功能異常[27]。為驗(yàn)證在正常和壓力超負(fù)荷下GSK-3β持續(xù)失活對(duì)心臟的影響，應(yīng)用了GSK-3β基因失活小鼠，發(fā)現(xiàn)在基線水平上抑制GSK-3β可誘導(dǎo)代償性心肌肥厚，與生理性肥厚相似，可促進(jìn)心臟功能；在壓力超負(fù)荷下抑制GSK-3β也具有心臟保護(hù)作用，其機(jī)制與抑制細(xì)胞凋亡和纖維化有關(guān)。

應(yīng)用心肌細(xì)胞基因敲除模型闡釋了GSK-3β在病理性肥大中的作用，因此推測(cè)GSK-3β條件性基因敲除的小鼠在壓力超負(fù)荷下會(huì)有明顯的心肌肥厚。但GSK-3β基因敲除卻對(duì)基礎(chǔ)或主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的病理性肥厚無明顯作用[28]。此外，野生型與GSK-3β基因敲除小鼠中也沒有發(fā)現(xiàn)任何心功能差異。而在缺血性心臟中GSK-3β是調(diào)控心肌肥厚的主要異構(gòu)體，且這種肥厚是生理型肥厚。這項(xiàng)研究表明，在主動(dòng)脈縮窄壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚中，GSK-3β不是中心調(diào)節(jié)器。

6 GSK-3β與心肌細(xì)胞增殖

在野生型胚胎干細(xì)胞（ES）基礎(chǔ)上敲除GSK-3α或GSK-3β形成擬胚體（EBs），研究發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，GSK-3α KO的心肌細(xì)胞有輕微的分化障礙。然而GSK-3β KO的EBs增殖在體積和數(shù)量上顯著增加，提示在GSK-3β KO的EBs中心肌細(xì)胞分化能力明顯減弱，且這種異常與參與促進(jìn)細(xì)胞增殖的典型因子（如GATA，cyclinD1和c-Myc）有關(guān)。重要的是，在GSK-3β KO的EBs中β-連環(huán)蛋白（β-catenin)/Wnt信號(hào)通路并未受到影響。同樣，在GSK-3β KO與野生型小鼠中GATA4和Nkx2.5也無明顯變化[15]。

GSK-3αKO小鼠的出生是在預(yù)期的頻率，且出生后沒有觀察到明顯的心臟發(fā)育缺陷，但GSK-3β KO卻未觀察到活產(chǎn)小鼠。GSK-3β KO小鼠胚胎在發(fā)育過程中可觀察到明顯的肥厚性心肌病，及由于心肌細(xì)胞增殖導(dǎo)致附近的心室腔閉塞；先天性心臟畸形，如右心室雙出口和室間隔缺陷較少見。同時(shí)，在胚胎發(fā)育過程中心肌細(xì)胞分化明顯受損和心肌細(xì)胞明顯增生。

為確定其機(jī)制，用Edu染色的方法檢測(cè)了心肌細(xì)胞的增殖，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞增殖明顯增加，因此提示心肌肥厚為細(xì)胞的增殖并非病理性肥厚。GSK-3β與在胚胎心臟生長發(fā)育起關(guān)鍵作用的GATA4，cyclinD1和c-myc共同調(diào)控心臟的生長與發(fā)育?？傊?，GSK-3β是一種胚胎期心肌細(xì)胞增殖、分化及流出道發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控酶。

7 GSK-3β與心肌纖維化

纖維化有侵襲性，最終導(dǎo)致器官功能不全和死亡[29]。心臟疾病與成纖維細(xì)胞的激活和增殖相關(guān)，成纖維細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）與纖維化的主要來源[30]。目前臨床還沒有批準(zhǔn)的靶向治療纖維化的藥物。最近的研究表明，成纖維細(xì)胞在心肌疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮促進(jìn)作用，例如，在壓力超負(fù)荷下誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠模型中與心肌梗死后引起的心肌重構(gòu)小鼠模型中，都發(fā)揮著重要的作用[14,31,32]。Takeda等[31]第一次用Cre重組酶技術(shù)清晰地表明了心臟成纖維細(xì)胞在壓力超負(fù)荷下是心臟適應(yīng)性反應(yīng)所必不可少的。已有多項(xiàng)研究表明GSK-3β在心肌細(xì)胞的生理學(xué)和疾病中的作用，被認(rèn)為是一個(gè)心肌肥大的負(fù)性調(diào)節(jié)因子[6,10,15,27]。有研究表明GSK-3β基因的缺失可使纖維化TGF-β1-SMAD-3信號(hào)通路過度激活，最終導(dǎo)致心肌梗死后的過度纖維化和心室重構(gòu)，且GSK-3β也參與調(diào)控成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[33,34]。應(yīng)用成纖維細(xì)胞特異性GSK-3β KO小鼠研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β基因缺失，尤其在心臟成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致缺血后的心臟纖維化和疤痕程度更明顯。GSK-3β缺失也可誘導(dǎo)一些成纖維細(xì)胞，如孤立的心臟成纖維細(xì)胞、小鼠胚胎成纖維細(xì)胞和心肌梗死后的成纖維細(xì)胞，向促纖維化的肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。

8 GSK-3β與纖維化的分子機(jī)制

在健康的心臟中，GSK-3β可防止心臟的纖維化和損傷。GSK-3β發(fā)揮抑制成纖維細(xì)胞激活和纖維化基因表達(dá)的作用，具體機(jī)制：β-catenin依賴的機(jī)制和TGF-β1-SMAD-3依賴的機(jī)制。

GSK-3β是Wnt/frizzled信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的核心組成部分，β-catenin作為其第二信使[35]。Wnt信號(hào)通路的組成與分子機(jī)制已經(jīng)有廣泛的研究。GSK-3β為降解復(fù)合物的必要組成成分，且GSK-3β使β-catenin通過泛素化和蛋白酶體降解途徑而降解，其缺失導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞質(zhì)中積累，從胞質(zhì)進(jìn)入胞核，進(jìn)而共同激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。

TGF-β1是至今發(fā)現(xiàn)的最有效的促纖維化細(xì)胞因子，是成纖維細(xì)胞激活的關(guān)鍵介質(zhì)，在纖維化疾病中驅(qū)動(dòng)細(xì)胞外基質(zhì)異常合成。TGF-β1信號(hào)通路主要通過SMAD依賴的經(jīng)典途徑和SMAD非依賴（非經(jīng)典）的途徑。在SMAD依賴的途徑中，活化的TGF-β2型受體激活TGF-β1型受體，進(jìn)而TGF-β1型受體使轉(zhuǎn)錄因子SMAD2/3磷酸化，磷酸化的SMAD2/3結(jié)合SMAD4后一起從胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位，進(jìn)行隨后的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

在TGF-β信號(hào)通路中SMAD2/3的磷酸化和核轉(zhuǎn)位是一個(gè)限速步驟，是信號(hào)和生物反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間決定因素[36]。最近有研究表明GSK-3β通過負(fù)調(diào)控SMAD-3的活性而發(fā)揮抗纖維化的作用。Guo等[36]報(bào)道GSK-3β通過控制SMAD-3蛋白穩(wěn)定性來調(diào)控TGF-β1信號(hào)，研究表明在不影響TGF-β受體或SMAD-2情況下，減少GSK-3β的表達(dá)或活性會(huì)增加SMAD-3的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性。與此相反，過表達(dá)GSK-3β可促進(jìn)SMAD-3的基礎(chǔ)降解，且可降低細(xì)胞對(duì)TGF-β的敏感性[37]。然而，這些研究都是在細(xì)胞系或分離的原代細(xì)胞上進(jìn)行的，有一定局限性。有研究發(fā)現(xiàn)SMAD-3小分子抑制劑可明顯減弱疤痕，幾乎抑制因心臟成纖維細(xì)胞GSK-3β基因敲除而引起的不良表型，具體表現(xiàn)為恢復(fù)心臟功能和室腔的大小?？傊@些結(jié)果表明，在心臟成纖維細(xì)胞GSK-3β基因敲除或選擇性抑制SMAD-3的過度激活是有害的。此外，這些研究證明了GSK-3β在人類心臟和心臟成纖維細(xì)胞中與SMAD-3有直接相互作用，GSK-3β的抑制或敲除可增加SMAD-3在羧基端（S423/425）磷酸化水平和降低N末端（S204）磷酸化水平。因此，GSK-3β在TGF-β1-SMAD-3信號(hào)通路中發(fā)揮重要的作用，抑制或敲除GSK-3β可激活SMAD信號(hào)通路而誘導(dǎo)纖維化。

9 展望

GSK-3α/β在心臟生物學(xué)發(fā)揮重要功能，如心臟修復(fù)、再生、纖維化等，且GSK-3的異構(gòu)體在不同的心臟模型中發(fā)揮著復(fù)雜作用，靶向治療難度較高。最近的研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞GSK-3α基因敲除在缺血性心臟中具有保護(hù)作用，因此在心梗患者中，缺血性區(qū)域GSK-3α可作為主要的治療靶點(diǎn)，特別是對(duì)于血運(yùn)重建不完全或梗死面積較大的患者。但目前所有的GSK-3靶向藥物對(duì)亞型異構(gòu)體不具有特異選擇性，且長期使用可能有害。然而在I/R損傷患者中，對(duì)GSK-3局部或短期的抑制可能獲益。為了獲得靶向藥物，小分子抑制劑的作用靶點(diǎn)針對(duì)GSK-3α和GSK-3β異構(gòu)體的特定靶向區(qū)域。另外，也可以應(yīng)用RNA小分子干擾和單克隆抗體技術(shù)，但需要合適的干預(yù)途徑和治療時(shí)間點(diǎn)。研究認(rèn)為有必要實(shí)施更多對(duì)GSK-3小分子抑制劑的研究，為其進(jìn)入臨床治療心血管疾病提供依據(jù)，但目前還未發(fā)現(xiàn)GSK-3小分子抑制劑治療心血管疾病的臨床試驗(yàn)。由于臨床上應(yīng)用非特異性異構(gòu)體抑制劑可能會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化重構(gòu)，因此研發(fā)選擇性的GSK-3小分子抑制劑已迫在眉睫。

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2015-04-12）

（責(zé)任編輯：田國祥）

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