強(qiáng)直性脊柱炎：一種被忽視的全身性疾病

李坤鵬 黃烽

強(qiáng)直性脊柱炎：一種被忽視的全身性疾病

李坤鵬 黃烽

強(qiáng)直性脊柱炎（AS）是一種以中軸和外周關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫病與炎癥性疾病，X線骶髂關(guān)節(jié)炎是診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)之一，而肌腱附著點(diǎn)炎是AS的病理學(xué)特征。近年來國際風(fēng)濕病學(xué)界對AS的認(rèn)識發(fā)生了較大的改變，認(rèn)為AS作為一種慢性系統(tǒng)性炎性疾病，除了侵犯中軸及外周關(guān)節(jié)外，還常伴隨眼睛、皮膚、胃腸道、心血管等關(guān)節(jié)外器官的受累表現(xiàn)以及由此帶來的焦慮、抑郁等各種心理癥狀，且眼睛、心臟等重要器官受累及心理疾患將會導(dǎo)致工作能力的喪失及更高的致殘率，同時也會影響醫(yī)生的治療決策[1]。2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟大會上，許多學(xué)者提出應(yīng)高度重視AS的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，并強(qiáng)調(diào)AS是一種全身性疾病這一觀點(diǎn)，在制定治療方案時需聯(lián)合眼科、皮膚科、消化科甚至心理科等其他專科醫(yī)師共同進(jìn)行。

1 AS脊柱與關(guān)節(jié)外表現(xiàn)容易被忽視

國際風(fēng)濕病學(xué)界對AS的普遍認(rèn)識始于20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)HLA-B27與之密切相關(guān)后，當(dāng)時對該病的認(rèn)識還限于其與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的不同，即類風(fēng)濕因子陰性，關(guān)節(jié)的受累以中軸關(guān)節(jié)(骶髂關(guān)節(jié)、脊柱及椎小關(guān)節(jié))為主，很少有外周關(guān)節(jié)受累，即便出現(xiàn)了外周關(guān)節(jié)受累，也與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同，主要累及下肢大關(guān)節(jié)，呈非對稱性。如果AS患者出現(xiàn)上肢關(guān)節(jié)受累，或檢查發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子陽性，往往認(rèn)為兩種疾病合并。隨后的臨床實(shí)踐逐漸認(rèn)識到AS亦可累及下肢的小關(guān)節(jié)、上肢關(guān)節(jié)，還可有眼睛、皮膚、胃腸道、心血管等關(guān)節(jié)外器官的受累表現(xiàn)。由于這些關(guān)節(jié)外癥狀并不與疾病的活動關(guān)聯(lián)，可以早于腰背痛與關(guān)節(jié)炎多年出現(xiàn)，也可在AS的主要臨床癥狀得到控制、疾病穩(wěn)定時發(fā)生，所以往往被忽視，患者本人也覺得這些表現(xiàn)與AS無關(guān)，就診時往往未提及。因此長期以來，臨床醫(yī)生根據(jù)疾病名稱(脊柱與炎癥)、主要臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理學(xué)特征等對AS的認(rèn)識仍集中在中軸和外周關(guān)節(jié)上，忽略其關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。目前國際通用的1984年紐約修訂的AS診斷/分類標(biāo)準(zhǔn)也基本只關(guān)注骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的受累，明顯忽視了脊柱與關(guān)節(jié)外的臨床表現(xiàn)。目前國際上關(guān)于AS“達(dá)標(biāo)治療”的評價也集中在患者的中軸和外周關(guān)節(jié)及血清學(xué)指標(biāo)改善等方面，缺乏統(tǒng)一的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)緩解的確切指標(biāo)[2]。

2 全面掌握AS的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)

眼葡萄膜炎是AS最常合并的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一，如不及時治療，可能導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降甚至失明。文獻(xiàn)報道，約25%的AS患者可發(fā)生眼葡萄膜炎，而普通人群葡萄膜炎的發(fā)生率＜1%[3]。AS合并葡萄膜炎以男性、合并外周關(guān)節(jié)病變、HLA-B27陽性者多見，成年患者比幼年患者多見，病程越長，發(fā)生率越高，但其眼葡萄膜炎的發(fā)生與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)。AS患者還可出現(xiàn)鞏膜炎與結(jié)膜炎，但其發(fā)生率遠(yuǎn)低于葡萄膜炎，鞏膜炎的發(fā)生可能與全身系統(tǒng)性炎癥關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)鞏膜炎患者中AS患者占5.8%。

皮膚也是AS容易受累的關(guān)節(jié)外器官，常表現(xiàn)為銀屑病、溢膿性皮膚角化癥、壞疽性膿皮病或結(jié)節(jié)性紅斑。Meta分析顯示，AS患者銀屑病發(fā)生率高達(dá)9.3%，其中歐洲患者發(fā)生率為10.9%，而亞洲患者僅為3.1%[3]。銀屑病的發(fā)生與AS嚴(yán)重程度和病程無關(guān)，可先于脊柱炎數(shù)月及數(shù)年出現(xiàn)，也可與脊柱炎同時出現(xiàn)甚至晚于脊柱炎出現(xiàn)。

胃腸道也是AS患者最易受累的關(guān)節(jié)外器官。研究發(fā)現(xiàn)，約30%～60%的AS患者存在回腸結(jié)腸鏡下或顯微鏡下亞臨床腸道炎癥，而這些炎癥與克羅恩病極為相似，大多數(shù)具有腸道炎癥的AS患者并不會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，然而其中一小部分患者最終會發(fā)展為典型的克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎，這些患者通常具有外周關(guān)節(jié)表現(xiàn)。Meta分析顯示，AS患者炎癥性腸病比例約為6.8%，而在普通人群＜0.5%[3]。最近有學(xué)者認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)是獨(dú)立于腸道炎癥之外的AS發(fā)病因素之一，多項研究結(jié)果顯示，無論是否存在腸道炎癥，腸道菌群失調(diào)均可導(dǎo)致AS的發(fā)病，但迄今未發(fā)現(xiàn)哪種病原菌與AS發(fā)病直接相關(guān)。

新近發(fā)現(xiàn)，AS整體病死率是普通人群1.6～1.9倍，其中源于心血管疾病的比例高達(dá)40%。AS心臟受累多數(shù)表現(xiàn)為心臟瓣膜功能不全（主動脈瓣）及不同程度心臟傳導(dǎo)功能異常，且多數(shù)為HLA-B27陽性者。AS患者發(fā)生心臟瓣膜功能不全的幾率隨年齡的增長和病程的延長而增加，晚期患者可出現(xiàn)心功能不全或心力衰竭。AS患者還可以出現(xiàn)多種類型的房室傳導(dǎo)阻滯，傳導(dǎo)阻滯呈間斷性發(fā)作，提示其病理過程可能源自可復(fù)性的炎癥而非纖維化。AS合并的心臟傳導(dǎo)阻滯多數(shù)預(yù)后良好，通常認(rèn)為不影響壽命。一項Meta分析顯示，AS患者的心肌梗死發(fā)病率高達(dá)4.6%，明顯高于健康人群，患者頸動脈中膜厚度也明顯增加，且AS患者更易出現(xiàn)代謝綜合征、TG升高及HDL-C降低[4]。AS患者心血管事件發(fā)生率增高的原因目前尚不清楚，推測全身炎癥參與了從動脈硬化到最終血栓出現(xiàn)的全過程，并促進(jìn)傳統(tǒng)危險因素的致病作用。

AS肺部病變包括胸廓及肺實(shí)質(zhì)的異常，通常無臨床癥狀。由于胸椎強(qiáng)直、肋椎及胸肋關(guān)節(jié)炎癥，使得AS患者胸廓擴(kuò)張受限，從而導(dǎo)致限制性通氣障礙和肺功能下降，肺功能異常、胸廓擴(kuò)張度與患者病程相關(guān)。AS患者肺實(shí)質(zhì)病變通常表現(xiàn)為肺上部纖維囊性變，常出現(xiàn)在成年患者，從出現(xiàn)AS癥狀至發(fā)生肺損傷時間6～25年，且主要發(fā)生于男性患者，肺尖部纖維化通常無任何癥狀，往往體檢時才發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的肺尖部纖維化可導(dǎo)致肺上葉支氣管擴(kuò)張及肺門上移[5]。

AS的腎臟病變最常見的是繼發(fā)淀粉樣變性。文獻(xiàn)報道[6]，長期活動性AS患者腎臟淀粉樣變性發(fā)生率為1%～3%，通常表現(xiàn)為蛋白尿，且有可能進(jìn)展為腎功能不全，一旦發(fā)生腎衰竭，預(yù)后則非常差。AS的另一種腎臟病變?yōu)镮gA腎病，常表現(xiàn)血尿及蛋白尿，通常不伴或伴有輕度腎功能損害。

AS患者還可出現(xiàn)泌尿生殖系統(tǒng)病變，如泌尿生殖系統(tǒng)感染、精索靜脈曲張、性功能障礙等。目前對AS患者的性功能狀況未引起廣泛重視，小樣本研究顯示[7]，其性相關(guān)問題的發(fā)生率可高達(dá)32%～71%，主要表現(xiàn)為性欲減退、性交疼痛及男性勃起功能障礙，病情活動、晚期的患者會出現(xiàn)更為嚴(yán)重的性問題，許多治療藥物也會加重這些癥狀，甚至導(dǎo)致其他的影響性生活質(zhì)量和影響生育的因素。

盡管AS主要表現(xiàn)為骨贅形成及骨質(zhì)硬化，但骨質(zhì)疏松卻是AS患者不容忽視的一種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在AS早期即可出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松，從而引起脊柱畸形、骨折，嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量及預(yù)后。AS與骨質(zhì)疏松的關(guān)系目前尚未完全闡明，骨質(zhì)疏松的發(fā)生與AS病程、疾病活動度及病情嚴(yán)重度密切相關(guān)，因而推測與AS全身炎癥、激素失衡及患者活動受限、運(yùn)動過少等方面有關(guān)。研究分析顯示，與一般人群相比，AS患者股骨頸骨密度顯著降低，而腰椎骨密度無明顯差異，但隨著病程的延長，患者椎體骨折患病率逐漸升高[8]。AS出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變也多與脊柱椎體骨折相關(guān)，尤其是頸椎骨折導(dǎo)致的脊髓損害。一項研究顯示，AS伴頸椎骨折患者中，80%出現(xiàn)癱瘓，50%死于頸椎骨折的并發(fā)癥。

由于疼痛、疾病負(fù)擔(dān)甚至關(guān)節(jié)功能損害均會對AS患者的軀體、心理和社會功能帶來顯著的負(fù)面影響，從而導(dǎo)致患者嚴(yán)重的焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理問題，最終徹底破壞患者的日常生活、工作和社交能力。多項研究顯示，AS患者抑郁焦慮及睡眠障礙的患病率明顯增高，且與AS的臨床嚴(yán)重程度相關(guān)，在AS患者中睡眠障礙可高達(dá)58.6%，而焦慮和抑郁也分別達(dá)31%和56%。我們既往的一項研究表明，約50%的AS患者存在明顯的焦慮和抑郁，長時間未能確診、疼痛對軀體和精神的折磨、治療效果不明顯、對疾病預(yù)后的恐懼等加重了焦慮和抑郁[9]。焦慮、抑郁與AS間的密切關(guān)系已很明確，但具體的機(jī)制還存在爭議。

3 綜合、系統(tǒng)、規(guī)范治療更好地改善預(yù)后

AS治療的主要目的在于控制炎癥，減輕或緩解癥狀，盡可能防止畸形，維持正常的關(guān)節(jié)功能，但由于AS多數(shù)需要長期治療，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)引起重視。3.1 非甾體消炎藥（NSAIDs） 20%～60%的AS患者在使用NSAIDs后會出現(xiàn)輕微的胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、消化不良及腹痛，而更嚴(yán)重的不良反應(yīng)如消化道潰瘍、上消化道出血和穿孔可發(fā)生在2%～4%使用NSAIDs超過1年者。年齡增加、使用復(fù)合NSAIDs、合并其他疾病或不良生活習(xí)慣如飲酒等均增加上述不良反應(yīng)的發(fā)生率。環(huán)氧合酶-2抑制劑的問世雖然降低了嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率，但消化不良、腹痛等輕度胃腸反應(yīng)并未明顯減少，且該類藥物應(yīng)用后水腫及高血壓等心血管事件的發(fā)生率明顯增高[10]。長期應(yīng)用NSAIDs還會導(dǎo)致患者肝功能及腎功能的損害，專家建議，使用NSAIDs治療1個月即必須監(jiān)測肝腎功能和血壓，且每3～6個月復(fù)查1次[11]。

3.2 TNF拮抗劑 TNF拮抗劑最常見的不良反應(yīng)是有可能增加感染的發(fā)生率，在我國最為突出的是結(jié)核分枝桿菌和HBV的感染，因此在應(yīng)用前一定要進(jìn)行有關(guān)方面的篩查。如不給予抗病毒治療，TNF拮抗劑治療可能會導(dǎo)致已有HBV的激活和復(fù)制。至目前為止，尚未達(dá)成在乙型肝炎和丙型肝炎患者中接受TNF拮抗劑治療的篩查或預(yù)防方面的共識[12]。

從理論上講，TNF拮抗劑治療還有可能增加腫瘤的發(fā)生率。與普通人群比，TNF拮抗劑治療似乎不同程度增加淋巴瘤的發(fā)生率，但與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者相比，其危險性并未增加。而有關(guān)實(shí)體瘤方面，不同研究得出增加和不增加發(fā)生率兩種結(jié)果，要證實(shí)上述結(jié)果的可靠性仍需更多的研究[13]。由于該類藥物價格昂貴，我國患者多數(shù)僅能承受3～6個月的治療，很少有患者能夠長期應(yīng)用，因而誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險較低。

多項大型臨床研究證實(shí)，TNF拮抗劑對AS合并進(jìn)展性心力衰竭預(yù)后更差，專家建議對紐約心功能分級為Ⅲ和Ⅳ級的AS患者盡量避免應(yīng)用TNF拮抗劑，而對已接受TNF拮抗劑治療的新發(fā)心力衰竭AS患者，要立即終止治療，并不建議再次應(yīng)用[14]。

3.3 改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs） 常用于治療AS的DMARDs包括柳氮磺吡啶、沙利度胺、來氟米特和甲氨蝶呤，具有共同的不良反應(yīng)如腹痛、腹部不適、骨髓抑制、肝腎功能損害、外周神經(jīng)炎等[15]。這些藥物相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)一步豐富了AS患者的全身表現(xiàn)，增加了疾病的復(fù)雜性，往往使治療和預(yù)后面臨更多的挑戰(zhàn)，臨床治療中應(yīng)給予足夠重視，建議每2～3個月監(jiān)測患者血尿常規(guī)和肝腎功能等。

綜上所述，AS不單純是骨與關(guān)節(jié)的疾病，而是一種可以累及全身的系統(tǒng)性疾病。更好地全面認(rèn)識AS這一全身性疾病，有助于更準(zhǔn)確地診斷AS，且在治療時加大對AS關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的關(guān)注，聯(lián)合相關(guān)專科制定更佳的治療方案，做到合理診治，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，降低疾病致殘率，從而更好地改善患者預(yù)后，使患者最大程度獲益。

[1] 鄧小虎,黃烽.關(guān)注脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)[J].中華內(nèi)科雜志,2011, 50(11):910-913.

[2] Sieper J.How to define remission in ankylosing spondylitis?[J]. Ann Rheum Dis,2012,71Supp l2:i93-95.

[3] Stolwijk C,van Tubergen A,Castillo-Ortiz J D,et al.Prevalence of extra-articular manifestations in patients with ankylosing spondylitis:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Rheum Dis, 2015,74(1):65-73.

[4] Mathieu S,Gossec L,Dougados M,et al.Cardiovascular profile in ankylosing spondylitis:a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Care Res(Hoboken),2011,63(4):557-563.

[5] Casserly I P,Fenlon H M,Breatnach E,et al.Lung findings on high-resolution computed tomography in idiopathic ankylosing spondylitis-correlation with clinical findings,pulmonary function testing and plain radiography[J].Br J Rheumatol,1997,36(6): 677-682.

[6] Strobel E S,Fritschka E.Renal diseases in ankylosing spondylitis: review of the literature illustrated by case reports[J].Clin Rheumatol,1998,17(6):524-530.

[7] Pirildar T,Muezzinoglu T,Pirildar S.Sexual function in ankylosing spondylitis:a study of65 men[J].J Urol,2004,171(4):1598-1600.

[8] Wang D M,Zeng Q Y,Chen S B,et al.Prevalence and risk factors of osteoporosis in patients with ankylosing spondylitis:a 5-year follow-up study of504 cases[J].Clin Exp Rheumatol,2015, 33(4):465-470.

[9] Li Y,Zhang S,Zhu J,et al.Sleep disturbances are associated with increased pain,disease activity,depression,and anxiety in ankylosing spondylitis:a case-control study[J].Arthritis Res Ther, 2012,14(5):R215.

[10] Mc Gettigan P,Henry D.Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase:a systematic review of the observational studies of selective and nonselective inhibitors of cyclooxygenase 2[J]. JAMA,2006,296(13):1633-1644.

[11] Braun J,Davis J,Dougados M,et al.First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis[J].Ann Rheum Dis, 2006,65(3):316-320.

[12] Rothschild B.Cardiovascular and gastrointestinal risks of nonsteroidal a ntiinflammatory drugs revisited:comment on the article by the American College of Rheumatology Ad Hoc group on use of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs[J].Arthritis Rheum,2009,61(2):284-285.

[13] Geborek P,Bladstrom A,Turesson C,et al.Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis,but may be associated with an increased risk of lymphom as[J].Ann Rheum Dis,2005,64(5):699-703.

[14] Khanna D,McMahon M,Furst D E.Safety of tumour necrosis factor-alpha antagonists[J].Drug Saf,2004,27(5):307-324.

[15] 朱劍,黃烽,張江林.沙利度胺治療強(qiáng)直性脊柱炎的長期療效與安全性[J].中華內(nèi)科雜志,2010,49(8):667-670.

（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2015年第54卷第11期）

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