左乙拉西坦在女性癲癇患者妊娠期間的應用

鄭東琳綜述，趙雪艷審校

癲癇是常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。隨著抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)被批準用于非癲癇以來，暴露于AEDs的妊娠期女性所占比例也逐漸增高［1］。妊娠期全身強直陣攣發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)使母體和胎兒死亡率增加，且妊娠期各種類型的癲癇發(fā)作造成下一代畸形率，認知障礙發(fā)生率和癲癇發(fā)作風險增加［2］。但是，AEDs 也存在致畸風險。胎兒AEDs 綜合征(the fetal anticonvulsant syndrome)幾乎見于所有傳統(tǒng)AEDs，且胎兒暴露于AEDs 還使精神缺陷風險從1%增加為1.4%～6%［3］。但相比而言，妊娠期癲癇發(fā)作對胎兒腦發(fā)育的危害更大。因此，如何在妊娠期合理應用AEDs 使患者獲得最大效益一直是研究的熱點。過去10 余年里，新型AEDs 逐漸上市，在育齡期女性的應用日益增多，調(diào)查顯示妊娠期AEDs 的熱門藥物已從丙戊酸(Valproic acid，VPA)轉(zhuǎn)向拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)和左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)［4］。由于LEV 具有廣譜抗癲癇活性，特殊的藥代動力學特點及對認知沒有影響等原因使其在育齡期女性的應用逐漸增加［5］。

1 LEV 在妊娠期間的代謝

1.1 LEV 在妊娠期間的藥物代謝動力學 最早關(guān)于妊娠期LEV 藥物代謝動力學研究以一篇摘要形式發(fā)表，5 例患者產(chǎn)后的基線表觀清除率分別是妊娠后兩階段的65%和58%，提示妊娠期間LEV 排泄增加，尤其是第3 階段［6］。此后，多次小樣本(最高LEV 單藥治療6 例)［7］研究妊娠期患者，以產(chǎn)前和產(chǎn)后不同時期LEV 血藥濃度為基線水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LEV 在妊娠期間血漿濃度明顯下降，以第3 階段為著，為基線的40%～62%。最近，Reisinger 等［8］也回顧性分析稍大樣本(LEV 單藥治療15 例)妊娠期間LEV 清除率，以產(chǎn)前或產(chǎn)后6 w 的血藥濃度為基線水平，LEV 最大清除率在妊娠3 個階段分別增加了98%、207%、97%，與之前的第3 階段清除率下降最多的結(jié)果略有不同，但作者未明確解釋原因。

1.2 妊娠期間LEV 血漿濃度下降原因 LEV 經(jīng)口服后可完全吸收，不經(jīng)過肝酶P450 代謝且不與血漿蛋白結(jié)合。非氧化代謝所產(chǎn)生的非活性代謝產(chǎn)物占LEV 排泄的30%，其余三分之二以原型從尿路中排泄。妊娠期由于胃蠕動減少和妊娠反應造成吸收減少，血漿容量增加、蛋白結(jié)合能力下降使藥物分布增多、藥物濃度下降，妊娠期肝臟代謝增加，以及腎血流量和腎小球濾過率增加致腎臟排泄增多等因素造成妊娠期AEDs 濃度下降［9］。此外，有人認為LEV 濃度下降可能也與妊娠期間水解過程增強有關(guān)。

2 妊娠期癲癇發(fā)作頻率改變與LEV 對癲癇發(fā)作的控制率

2.1 妊娠期間癲癇發(fā)作頻率的改變 回顧關(guān)于妊娠期間癲癇發(fā)作頻率的研究，增加者占15%～38.3%，下降者占13%～25%，沒有明顯改變者占44%～80%，癲癇發(fā)作增加可見于任何妊娠階段［10］。

2.2 妊娠期間癲癇發(fā)作頻率增加的因素 幾種因素可能與妊娠期間癲癇發(fā)作頻率增加有關(guān):多藥治療，局灶性癲癇以及妊娠前12 個月內(nèi)有癲癇發(fā)作史。一些研究表明妊娠期間AEDs 濃度下降可能和癲癇發(fā)作的增加有關(guān)［11］。但Reisinger 等［8］也對妊娠期間癲癇發(fā)作頻率進行了研究，沒有發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作增加和血藥濃度下降存在線性關(guān)系，然而當AEDs 濃度下降到基線水平的35%以上時，無論妊娠前12 個月內(nèi)是否有活動性癲癇，則其癲癇發(fā)作頻率明顯增加。此外不配合治療，妊娠相關(guān)的其他的生理和心里因素如性激素濃度改變、焦慮和應激以及睡眠剝奪等原因也影響癲癇發(fā)作［12］。

2.3 LEV 對癲癇發(fā)作的控制率 目前尚缺少關(guān)于LEV單藥治療妊娠期女性癲癇發(fā)作控制率的隨機對照性研究，只有少數(shù)個案報道或小樣本回顧性研究提到LEV 可有效地控制妊娠期癲癇發(fā)作［13］。迄今最大的LEV 單藥治療妊娠患者癲癇控制率研究來自于英國癲癇和妊娠登記處注冊的39 例北愛爾蘭女性，其中30.8%出現(xiàn)癲癇發(fā)作惡化，51.3%無明顯改變，17.9%得以改善。加重的患者中91.7%在妊娠前有活動性癲癇［14］。最近，Vajda 等［15］評價了LTG、托吡酯(Topiramate，TPM)和LEV 用于妊娠期女性癲癇發(fā)作的控制情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LEV 對癲癇發(fā)作的控制率接近于卡馬西平和VPA。

3 LEV 致畸性的研究

3.1 LEV 在妊娠期間安全性的動物實驗 動物試驗表明相似或高于人類治療量的LEV 表現(xiàn)出生長發(fā)育毒性［16］。對大鼠和家兔試驗，分別以≥350 和≥600 mg/kg/d 的治療量給藥造成胎兒死亡率、微小骨骼異常以及生長發(fā)育遲緩增加。對小鼠致畸性模型觀察，暴露于LEV(最高劑量達到2000 mg/kg/d)和其主要代謝產(chǎn)物的后代，2 例出現(xiàn)了腭裂。同時觀察到當劑量超過600 mg/kg/d 時，胎兒體重下降、骨骼發(fā)育不全的頻率增加。

3.2 LEV 在人類妊娠期間應用的致畸性研究 首先，一些小樣本病例報道中，LEV 的致畸性風險都比較低，這可能與報告偏倚、樣本量較小等因素有關(guān)［17］。目前大樣本的研究都來源于世界各個AEDs 妊娠登記處(registry of antiepileptic drugs and pregnancy，RAP)。早前ten Berg［5］等報告歐洲RAP11 次暴露于LEV 的妊娠結(jié)局，新生兒中2 例為低體重兒，1 例為極低體重兒。隨后，英國RAP 公布LEV 妊娠期安全性研究初步結(jié)果，117 次妊娠包括39 例單藥治療，4 例出現(xiàn)低體重，沒有發(fā)現(xiàn)先天畸形［14］。相繼UCB 公司報告其單藥(253 例)和多藥治療(105 例)患者其后代先天畸形發(fā)生率分別為4.7%、12.4%［18］，與北美RAP 的結(jié)果近似［(450 例單藥治療者中11 例先天畸形(2.4%)］［19］。Mawhinney 等［20］最近發(fā)表最大樣本關(guān)于妊娠期間LEV 應用的安全性數(shù)據(jù)，單藥(304 例)和多藥治療(367 例)先天畸形分別為2 例(0.7%)、19 例(5.56%)。低于之前北美和UCB公司的報道，與非癲癇人群一致。且LEV 單藥治療劑量不會影響平均出生體重或妊娠胎齡，而多藥治療組更高劑量LEV 常常與自發(fā)性流產(chǎn)風險增加有關(guān)，與不同AEDs 聯(lián)合應用主要畸形發(fā)生率不同(LEV 和LTG 組為1.8%，LEV 和VPA 組為6.9%，LEV 和卡馬西平組為9.4%，LEV 和TPM組為0)。雖然動物實驗提示胎兒暴露于LEV 增加骨骼異常的風險，但所有URAP 報告的病例中只有3 例骨骼發(fā)育異常與妊娠早期暴露于LEV 有關(guān)［18］。

3.3 LEV 妊娠期間應用對下一代認知功能的影響 我們應該清楚，主要先天畸形并不是胎兒期暴露于AEDs 的唯一結(jié)果。研究表明胎兒期暴露于VPA 造成認知缺陷或兒童智商水平下降［21］。Shallcross 等［22］比較胎兒期間暴露于LEV、VPA 和正常對照組兒童3 歲以內(nèi)認知結(jié)局，結(jié)果顯示胎兒期暴露于LEV 較VPA 者總的發(fā)育障礙風險低，且沒有明顯發(fā)育延遲。

3.4 如何提高LEV 妊娠期間用藥的安全性 目前妊娠期癲癇治療指南推薦妊娠前及第一階段補充葉酸，然而葉酸在預防AEDs 相關(guān)的胎兒畸形中的作用尚不明確，可能減少自發(fā)性流產(chǎn)及防止胎兒認知功能下降［23］。妊娠前及妊娠每個階段尤其是中后期進行血藥濃度監(jiān)測更能提高LEV 治療的有效性和安全性。

3.5 關(guān)于LEV 在妊娠期間應用的研究局限性 由于在妊娠這種特殊群體中進行隨機對照試驗有違倫理學且進行起來較為困難，目前妊娠期間應選用何種AEDs 尚缺少隨機對照試驗依據(jù)支持(即Ⅰ類依據(jù))，且大部分發(fā)表的文章甚至都不滿足Ⅱ類依據(jù)標準。盡管如此，近幾年來學者利用有限資源進行相對高質(zhì)量的回顧性對照研究。Mlgaard-Nielsen等［24］評價1532 例妊娠初期暴露于LTG、奧卡西平、TPM、加吧噴丁和LEV 的患者，其下一代中畸形發(fā)生比例分別為38/1019 例、11/393 例、5/108 例、1/59 例、0/58 例，LEV 最少。Veiby 等［25］對比胎兒期暴露于新型AEDs 兒童出現(xiàn)生長發(fā)育遲滯和出生缺陷的發(fā)生率，LEV 較低而TPM 和VPA 較高。最近，Arkilo 等［26］回顧86 例妊娠期暴露于LTG、LEV、TPM和加吧噴丁、卡馬西平、苯妥英等的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卡馬西平、LTG 和LEV 所致的流產(chǎn)及死胎發(fā)生率無明顯差異，而LEV 沒有造成運動和語言發(fā)育遲滯。

4 LEV 治療妊娠期癲癇的前景

關(guān)于新型AEDs 在妊娠期間應用的研究以LTG 最多(對中國癲癇專家調(diào)查顯示育齡期女性首選AEDs 為LTG［27］)。但與LTG 相比，LEV 有自身優(yōu)勢。LEV 可以負荷量服用，不需要復雜滴定過程。LEV 對部分性癲癇及肌陣攣癲癇均有效，而LTG 加重肌陣攣。此外，LEV 不影響認知功能。Vajda等［28］比較LTG、LEV 和TPM 在妊娠期間的安全性，發(fā)現(xiàn)LTG和LEV 致畸率較低，綜合癲癇發(fā)作控制、安全性等因素考慮，作者認為LEV 是應用于妊娠期間癲癇發(fā)作患者相對滿意的藥物。目前需要更大樣本、更廣泛范圍的隨機對照的試驗來明確各種新型AEDs 的安全性。

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