阿替普酶聯(lián)合肝素治療在中國急性缺血性卒中患者中的安全性和有效性

劉靜華，佟 旭，2，曹亦賓，史 楠，田月明

阿替普酶是唯一獲得循證醫(yī)學支持并被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于急性缺血性卒中溶栓治療的藥物［1］。目前公認在發(fā)病4.5 h 內應用阿替普酶靜脈溶栓能實現(xiàn)早期血管再通，迅速恢復腦血流，挽救缺血半暗帶，從而降低卒中患者致殘率［2］。溶栓結束后，需要繼續(xù)用抗血小板或抗凝藥物以鞏固溶栓療效，否則可能再次形成血栓，造成開通的靶血管再閉塞［3，4］。為了權衡出血風險，美國、歐洲和中國卒中指南一致推薦抗栓治療應推遲到溶栓24 h 后開始［5～7］。但是，在美國國立神經疾病與卒中研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)的溶栓研究事后分析發(fā)現(xiàn)14%的患者在早期臨床癥狀改善后再次惡化而并未發(fā)生顱內出血，這種情況可能提示血管早期再閉塞，并且高達70%的再閉塞發(fā)生在24 h 內，癥狀性血管再閉塞的發(fā)生率要遠高于癥狀性顱內出血［8，9］。因此，在溶栓后盡早給予抗栓治療以預防血管早期再閉塞，可能有助于提高溶栓療效。

本研究是一項單中心、前瞻性登記的回顧性分析，旨在探討阿替普酶聯(lián)合肝素治療中國急性缺血性卒中患者的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 2006 年1 月-2015 年5 月，我們在河北醫(yī)科大學附屬唐山工人醫(yī)院神經內科前瞻性連續(xù)登記發(fā)病在4.5 h 內接受阿替普酶(商品名:愛通立，生產廠家:德國勃林格殷格翰，規(guī)格:50 mg/支)靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者225 例。所有患者在溶栓前完成美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分、實驗室化驗(包括:血常規(guī)、凝血系列、血糖、電解質、腎功能)以及頭部影像［計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)］檢查排除顱內出血，且無其他溶栓禁忌證。在溶栓后24 h 內復查頭部CT，7 d 內復查頭部CT 或MRI 并隨訪NIHSS 評分，溶栓后90 d 隨訪改良Rankin 量表(modified Rankin Scale，mRS)評分。我們排除了5 例90 d 失訪和27 例溶栓后未給予抗栓治療的患者(原因包括:在溶栓過程中或溶栓后首次復查頭部CT 發(fā)現(xiàn)顱內出血10 例，消化道出血6 例，腦疝轉外科手術5 例，死亡3 例，嚴重肉眼血尿1 例，皮下血腫1 例，放棄治療自動出院1 例)，最終納入本研究的患者共計193 例。

根據(jù)溶栓后是否橋接肝素治療將患者分為肝素抗凝組和標準抗栓組，其中肝素抗凝組119 例，標準抗栓組74 例。肝素抗凝組在溶栓結束后立即給予肝素鈉持續(xù)靜脈泵入，調整劑量(500～1000 U/h)使活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)為基線值的1.5～2.5 倍，3 d后改為阿司匹林和(或)氯吡格雷口服和(或)低分子肝素皮下注射;標準抗栓組患者在溶栓24 h 后給予阿司匹林和(或)氯吡格雷口服和(或)低分子肝素皮下注射。7 d 內復查頭部CT 或MRI，一旦發(fā)現(xiàn)顱內出血立即停用所有抗凝和抗血小板藥物。兩組患者的其余治療基本相同(包括:抗血小板聚集、他汀強化降脂、改善腦供血、營養(yǎng)腦細胞等)。

本研究的臨床評估人員均經過NIHSS 和mRS 評分專業(yè)培訓。本研究經河北醫(yī)科大學附屬唐山工人醫(yī)院倫理委員會批準，且溶栓和抗凝前經本人或其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 人口統(tǒng)計學和基線資料采集 患者的年齡、性別、既往史(包括:高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、高脂血癥、既往卒中史、病前mRS 評分、吸煙、飲酒)、發(fā)病到溶栓時間、NIHSS 評分、血壓、實驗室化驗［包括:血糖、白細胞、血小板、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、纖維蛋白原］、阿替普酶溶栓劑量［分為標準劑量(0.9 mg/kg，最大量90 mg)和小劑量(0.5～0.8 mg/kg，最大量50 mg)］、責任梗死部位(分為前循環(huán)梗死和后循環(huán)梗死)［10］、缺血性卒中分型(包括:大動脈粥樣硬化性卒中、小動脈閉塞性卒中、心源性腦栓塞、其他明確原因的卒中、病因不明性卒中)［11］。

1.2.2 安全性和有效性結局評價 安全性結局評價指標為溶栓后腦出血(intracranial hemorrhage，ICH)、癥狀性腦出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)及90 d 患者死亡情況。ICH 是指溶栓后7 d 內頭部CT 或MRI 顯示的任何類型的出血，無論是否引起NIHSS 評分增加。SICH 采用歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ(European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ)的定義［12］，是指溶栓后7 d 內頭部影像提示腦出血，且伴有NIHSS 評分較基線NIHSS 評分或基線至溶栓后7 d 內的最低NIHSS 評分增加4 分或以上，或出血導致患者死亡。

有效性結局評價指標為早期神經功能改善(early neurological improvement，ENI)和90 d 的mRS 評分。ENI 定義為溶栓后24 h 內NIHSS 評分較基線值減少4 分或以上［1］，它是反映溶栓后血管開通的一個臨床替代指標［13］。90 d 預后良好定義為mRS ≤1 分;90 d 生活自理定義為mRS ≤2分［14］。

1.2.3 統(tǒng)計學分析 符合正態(tài)分布的計量資料比較采用兩個獨立樣本的t 檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料比較采用兩個獨立樣本的Mann-Whitney U 檢驗，計數(shù)資料比較采用Pearson 卡方檢驗。安全性和有效性結局比較的優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)和校正的OR 及其95%CI=采用單因素和多因素二分類Logistic 回歸分析。年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時間以及基線分析中兩組間比較P ＜0.1 的變量納入到多因素模型中計算校正的OR。差異有顯著性定義為雙尾P ＜0.05，所有統(tǒng)計分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。

2 結果

納入本研究的發(fā)病4.5 h 內接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者共計193 例，男性136 例，女性57 例，年齡31～80 歲，前循環(huán)梗死126 例，后循環(huán)梗死67 例，NIHSS 評分2～38 分，發(fā)病到溶栓時間≤3 h 有63 例，＞3 h 有130 例。其中，肝素抗凝組有119 例，標準抗栓組有74 例。

2.1 兩組間的人口統(tǒng)計學和基線資料比較 肝素抗凝組中后循環(huán)梗死的比例高于標準抗栓組(43.7% vs 20.3%;P=0.001);而心源性腦栓塞的比例低于標準抗栓組(10.1%vs 21.6%;P=0.027)。其余各項變量兩組間比較無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)(見表1)。

2.2 兩組間的安全性結局比較 肝素抗凝組ICH 和SICH 發(fā)生率分別為24.4%(29 例)和5.9%(7 例)，90 d 死亡率為8.4%(10 例);標準抗栓組ICH 和SICH 發(fā)生率分別為23.0%(17 例)和2.7%(2 例)，90 d 死亡率為5.4%(4例)。單因素二分類Logistic 分析顯示兩組間ICH(OR=1.080，95%CI=0.545-2.142)、SICH(OR=2.250，95%CI=0.455-11.134)、90 d 死亡(OR=1.606，95% CI=0.485-5.319)的發(fā)生率均無顯著性差異(P ＞0.05)。在校正了年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時間、責任梗死部位、缺血性卒中分型后，多因素二分類Logistic 分析顯示兩組間ICH(OR=1.188，95%CI=0.574-2.459)、SICH(OR=1.883，95%CI=0.343-10.332)、90 d 死亡(OR=0.911，95% CI=0.240-3.460)的發(fā)生率仍無顯著性差異(P ＞0.05)(見表2)。

2.3 兩組間的有效性結局比較 肝素抗凝組ENI 比例為53.8%(64 例)，90 d 預后良好和生活自理比例分別為43.7%(52 例)和55.5%(66 例);標準抗栓組ENI 比例為31.1%(23 例)，90 d 預后良好和生活自理比例分別為28.4%(21 例)和40.5%(30 例)。

單因素二分類Logistic 分析顯示肝素抗凝組ENI(OR=2.580，95%CI=1.402-4.749)、90 d 預后良好(OR=1.959，95%CI=1.052-3.648)和生活自理(OR=1.826，95%CI=1.014-3.289)的比例顯著高于標準抗栓組(P ＜0.05)。在校正了年齡、NIHSS 評分、發(fā)病到溶栓時間、責任梗死部位、缺血性卒中分型后，多因素二分類Logistic 分析顯示肝素抗凝組ENI(OR=2.404，95%CI=1.265-4.568)、90 d 預后良好(OR=2.002，95% CI=1.025-3.910)和生活自理(OR=1.988，95%CI=1.046-3.779)的比例仍顯著高于標準抗栓組(P ＜0.05)(見表2)。

表1 肝素抗凝組與標準抗栓組人口統(tǒng)計學和基線資料

表2 肝素抗凝組與標準抗栓組安全性和有效性轉歸

3 討論

靶血管早期再閉塞是靜脈溶栓后導致臨床癥狀惡化和預后不良的主要原因。Alexandrov 應用經顱多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓后約1/3 的患者發(fā)生血管再閉塞［3］，考慮原因可能是阿替普酶的半衰期較短，有效時間短，溶栓后破碎栓子、斑塊隨血流移位栓塞遠端的血管，血栓溶解后凝血系統(tǒng)被激活，凝血酶含量增高繼發(fā)局部血栓再形成［15］。因此，溶栓后以快速起效的靜脈給藥方式及時應用抗血小板或抗凝藥物來鞏固溶栓效果，這很有必要。但是，目前國內外關于靜脈溶栓橋接肝素抗凝的療效和安全性研究數(shù)量很少，并且設計上存在諸多缺陷:樣本量小［16～18］，單臂研究未設對照組［16，17］，對照研究未校正基線差異［19］，基線資料不全或統(tǒng)計學方法不恰當［20］。所以，這些研究結果的可靠性大打折扣。

本研究是一項單中心、前瞻性登記的回顧性分析，旨在探討靜脈溶栓橋接肝素抗凝能否安全地增加阿替普酶治療急性缺血性卒中的療效。我們研究發(fā)現(xiàn):與目前指南規(guī)定的溶栓24 h 后啟動抗栓治療相比，溶栓后立即啟動肝素抗凝治療中國急性缺血性卒中患者具有更好的有效性，并且不增加顱內出血和死亡風險。然而，本研究也存在一些局限性。首先，這是一個來自單中心的經驗，還需要其他數(shù)據(jù)庫資料的確認。其次，這是一項回顧性研究，盡管校正了一些混雜因素，但研究對象的選擇偏移、回憶偏移均可能對研究結果產生影響，因此需要進行更深入的前瞻性、隨機、對照研究可能更能闡明目前的問題。再次，本研究的樣本量相對較少，在大規(guī)模人群研究中是否具有一致的結論，需要繼續(xù)擴大樣本量或者進行薈萃分析來證實。

總之，本研究提示阿替普酶聯(lián)合肝素治療中國急性缺血性卒中患者的療效更優(yōu)且安全，是一種優(yōu)化的治療方案。

［1］Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group［J］.N Engl J Med，1995，333(24):1581-1587.

［2］Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke［J］.N Engl J Med，2008，359(13):1317-1329.

［3］Alexandrov AV，Grotta JC.Arterial reocclusion in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator［J］.Neurology，2002，59(6):862-867.

［4］Heo JH，Lee KY，Kim SH，et al.Immediate reocclusion following a successful thrombolysis in acute stroke:a pilot study［J］.Neurology，2003，60(10):1684-1687.

［5］Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/AmericanStroke Association［J］.Stroke，2013，44(3):870-947.

［6］Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008［J］.Cerebrovasc Dis，2008，25(5):457-507.

［7］中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［J］.中華神經科雜志，2015，48(4):246-257.

［8］Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group［J］.N Engl J Med，1995，333(24):1581-1587.

［9］Grotta JC，Welch KM，F(xiàn)agan SC，et al.Clinical deterioration following improvement in the NINDS rt-PA stroke trial［J］.Stroke，2001，32(3):661-668.

［10］Sarikaya H，Arnold M，Engelter ST，et al.Outcomes of intravenous thrombolysis in posterior versus anterior circulation stroke［J］.Stroke，2011，42(9):2498-502.

［11］Adams HP，Bendixen BH，Kappelle LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment［J］.Stroke，1993，24(1):35-41.

［12］Hacke W，Kaste M，F(xiàn)ieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke(ECASS II).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators［J］.Lancet，1998，352(9136):1245-1251.

［13］Kharitonova T，Mikulik R，Roine RO，et al.Association of early National Institutes of Health Stroke Scale improvement with vessel recanalization and functional outcome after intravenous thrombolysis in ischemic stroke［J］.Stroke，2011，42(6):1638-1643.

［14］Wahlgren N，Ahmed N，Davalos A，et al.Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke(SITS-ISTR):an observational study［J］.Lancet，2008，372(9646):1303-1309.

［15］喬潛林，周 石，王學建，等.急性腦梗死動脈內溶栓治療致靶血管早期再閉塞的若干問題探討［J］.中國介入影像與治療學，2006，5:364-367.

［16］闞鳳杰，曹亦賓.急性腦梗死超早期靜脈溶栓后24h 內應用肝素抗凝治療的臨床研究［J］.中國綜合臨床，2006，(2):122-123.

［17］von KR，Hacke W.Safety and efficacy of intravenous tissue plasminogen activator and heparin in acute middle cerebral artery stroke［J］.Stroke，1992，23(5):646-652.

［18］Gill R，Donahey E，Ruland S.Early administration of therapeutic anticoagulation following intravenous thrombolysis for acute cardiogenic embolic stroke caused by left ventricular thrombus:case report and topic review［J］.Front Neurol，2015，6:9.

［19］呂憲民，曹亦賓，李 欣，等.阿替普酶溶栓后抗凝治療對急性腦梗死患者的療效及安全性［J］.中國全科醫(yī)學，2011，8:834-836.

［20］周 鵬.阿替普酶溶栓后抗凝治療對急性腦梗死患者的療效及安全性研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2011，(31):42-44.