冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)現(xiàn)狀與展望

何立蕓 郭麗君

冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)現(xiàn)狀與展望

何立蕓 郭麗君

冠狀動脈疾??； 血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動脈； 心肌再灌注； 功能學(xué)評價(jià)

冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）曾被認(rèn)為是評價(jià)冠狀動脈病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而現(xiàn)有基于CAG結(jié)果比較經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和強(qiáng)化內(nèi)科藥物治療慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床終點(diǎn)并無顯著差異，提示病變形態(tài)學(xué)特征與其是否導(dǎo)致心肌缺血并不十分相關(guān)，這在臨界病變和多支病變時(shí)更加突出。因此，需要一種檢測手段來評價(jià)冠狀動脈病變與心肌缺血的關(guān)系，即所謂冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)。以往常用無創(chuàng)負(fù)荷試驗(yàn)來探討病變與缺血的關(guān)系，但準(zhǔn)確性欠佳。目前已報(bào)道了數(shù)種更準(zhǔn)確的冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)技術(shù)，本文將介紹這些技術(shù)參數(shù)的特點(diǎn)、應(yīng)用現(xiàn)狀和差異。

1　需使用血管擴(kuò)張劑的冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)方法

1.1血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）

1993年P(guān)ijls教授首次提出FFR的概念［1］，定義為狹窄冠狀動脈所支配區(qū)域心肌的最大血流量（Qs）與理論上同一支冠狀動脈無狹窄時(shí)該處心肌所能獲得的最大血流量（Qn）的比值，即

FFR=Qs/Qn=［（Pd-Pv）/Rs］÷［（Pa-Pv）/Rn］

Pd：冠狀動脈狹窄遠(yuǎn)端壓力；Pa：主動脈根部壓力；Pv：平均靜脈壓；Rs：狹窄血管內(nèi)的阻力；Rn：正常血管內(nèi)的阻力

當(dāng)使用藥物［如腺苷、三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、罌粟堿］誘發(fā)最大充血狀態(tài)時(shí)，微循環(huán)阻力降到最低，狹窄血管內(nèi)的阻力（Rs）等于正常血管內(nèi)的阻力（Rn），而平均靜脈壓（Pv）相對于主動脈根部壓力（Pa）和冠狀動脈狹窄遠(yuǎn)端壓力（Pd）來說可忽略不計(jì)，因此上述公式被化簡為FFR=Pd/Pa。

FFR的正常值為1.0。當(dāng)FFR＜0.75時(shí)，提示病變誘發(fā)心肌缺血的特異度為100%，F(xiàn)FR＞0.80則提示病變不引起明顯心肌缺血。FFR在0.75～0.80時(shí)為“灰區(qū)”，有研究提示延遲“灰區(qū)”病變的PCI，在男性明顯增加再次血運(yùn)重建率，而在女性則顯著增加心肌梗死和死亡風(fēng)險(xiǎn)。FFR不受血壓、心率及心肌收縮力等血流動力學(xué)因素影響，重復(fù)性好，被認(rèn)為是冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

FFR自問世以來，經(jīng)過了多個(gè)臨床研究驗(yàn)證。DEFER研究［2］在325例無心肌缺血客觀證據(jù)的單支血管病變的穩(wěn)定性冠心病患者中證實(shí)，病變FFR≥0.75的患者不能從PCI治療中進(jìn)一步獲益，由這些狹窄導(dǎo)致的心源性死亡或心肌梗死的年發(fā)生率＜1%，且并不因行PCI治療而減少。FAME研究［3］在1 005例CAG確定的多支病變患者中，隨機(jī)基于CAG直徑狹窄＞50%和病變FFR≤0.80進(jìn)行PCI，結(jié)果顯示FFR指導(dǎo)PCI組的死亡、非致死性心肌梗死和再血管化的一級終點(diǎn)發(fā)生率在1年和2年時(shí)均顯著低于CAG指導(dǎo)PCI組；此外，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI還顯著減少置入支架數(shù)量和對比劑用量、縮短住院時(shí)間，并使治療費(fèi)用降低。FAME-2研究［4］則在慢性穩(wěn)定性心絞痛患者存在FFR≤0.80的冠狀動脈病變患者中證實(shí)，接受PCI加藥物治療較單純藥物治療顯著降低急診血運(yùn)重建率和再發(fā)心絞痛，隨訪2年不但降低急診血運(yùn)重建率和再發(fā)心絞痛的益處仍然維持，且降低8 d至2年的死亡或心肌梗死發(fā)生率。提示PCI治療誘發(fā)缺血的病變可以改善患者預(yù)后。此外，在左主干、分叉病變、單支系列或彌散病變等中的研究也均提示基于FFR做出的治療決策具有很好的可靠性［5-6］。Botman等［7］將FFR應(yīng)用于CABG患者，術(shù)后1年CAG隨訪發(fā)現(xiàn)，對FFR≤0.75的血管進(jìn)行旁路移植血管的閉塞率為8.9%，而對FFR＞0.75的血管進(jìn)行旁路移植血管的閉塞率達(dá)21.4%。

然而，由于微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能的異常，不建議對急性心肌梗死6 d之內(nèi)的患者行FFR檢查。心肌梗死6 d之后，F(xiàn)FR可常規(guī)用于評價(jià)梗死相關(guān)動脈或其他動脈的殘余缺血。而在非ST抬高型急性冠狀動脈綜合征時(shí)，罪犯血管不明確時(shí)可借助FFR確定，但應(yīng)警惕FFR只是功能學(xué)指標(biāo)，不能確定不穩(wěn)定斑塊。

基于上述大量高度一致的臨床研究結(jié)果，國內(nèi)外各大PCI指南均對FFR應(yīng)用做出了明確推薦。2011年美國的《經(jīng)皮冠狀動脈介入指南》以Ⅱa A推薦以FFR評價(jià)穩(wěn)定性冠心病患者的冠狀動脈臨界病變（直徑狹窄50%至70%）并指導(dǎo)其血運(yùn)重建策略。我國2012年的《經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》也做了類似推薦。2014年歐洲的《心肌血運(yùn)重建指南》再次明確指出，對于無缺血證據(jù)的穩(wěn)定患者，建議進(jìn)行FFR檢查以評價(jià)冠狀動脈病變的血流動力學(xué)意義（ⅠA）；并增加推薦對于多支病變，建議行FFR指導(dǎo)下PCI（ⅡaB）。2013年發(fā)表的美國專家共識則以肯定、可能、不建議三個(gè)層次描述了FFR的應(yīng)用范圍。FFR肯定有益：①采用FFR評估無客觀心肌缺血證據(jù)的臨界病變（直徑狹窄50%～70%）和更嚴(yán)重病變（直徑狹窄＜90%）的功能意義；②在多支血管病變患者，與CAG指導(dǎo)PCI相比，F(xiàn)FR指導(dǎo)PCI能改善臨床結(jié)果，節(jié)省醫(yī)療資源；③在3支血管病變患者，F(xiàn)FR可重新分類血管病變的數(shù)目和（或）SYNTAX計(jì)分，為CABG或PCI提供決策依據(jù)；④與藥物治療相比，PCI治療FFR＜0.80的病變可改善癥狀，減少因急診血運(yùn)重建再住院；⑤對于功能意義不明確的左主干或非左主干造影顯示的臨界病變，F(xiàn)FR≥0.80應(yīng)為藥物治療的指證。FFR可能有益：彌漫性病變、分叉病變、支架坐牢邊支和STEMI的非罪犯病變FFR評價(jià)也可能獲益，但目前尚無臨床隨機(jī)試驗(yàn)的證據(jù)。未證實(shí)有益：對于急性ST段抬高型心肌梗死或任何類型急性冠狀動脈綜合征患者，不宜對罪犯血管進(jìn)行FFR測定。

1.2充血狹窄阻力（hyperemic stenosis resistance，HSR）

與單純依賴壓力計(jì)算的FFR不同，HSR定義為充血狀態(tài)下跨狹窄的壓力階差與充血狀態(tài)下的平均峰流速（v）的比值，即HSR=（Pa-Pd）/v，v需要用Dopplar導(dǎo)絲獲得。Meuwissen等［8］的研究提示，HSR的特性類似于FFR，但當(dāng)HSR＞0.80 mmHg. cm-1.s-1識別SPECT定義的可逆性缺血的能力更強(qiáng)。目前，對于HSR的研究較少，其真正的臨床價(jià)值尚待確定，推測HSR用于FFR“灰區(qū)”或癥狀與FFR不一致的病變可能有一定意義。

2　無需額外使用血管擴(kuò)張劑的冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)方法

由于檢測FFR需使用微循環(huán)擴(kuò)張劑，操作相對繁瑣且存在禁忌證，研究者陸續(xù)發(fā)明了一些無需額外使用藥物的冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)方法。

2.1瞬時(shí)無波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）

2012年Sen等［9］發(fā)現(xiàn)，在心臟舒張期中存在一個(gè)短暫的無波形間期，位于舒張期開始后的25%至舒張期結(jié)束前5 ms，在此期間測得的心臟微循環(huán)阻力最低且相對恒定，并與應(yīng)用腺苷誘導(dǎo)微循環(huán)最大擴(kuò)張后的整個(gè)心動周期平均微循環(huán)阻力相似，由此產(chǎn)生了無需血管擴(kuò)張劑的評價(jià)指標(biāo)iFR。iFR定義為在無波形間期狹窄病變遠(yuǎn)端與主動脈平均壓的比值。iFR理論特征完全類似于FFR，其結(jié)果與心率、血壓、甚至異位心律失常或呼吸導(dǎo)致的血壓改變均無關(guān)，具有良好的重復(fù)性（r=0.996），且與FFR有良好的相關(guān)性（r=0.90），診斷準(zhǔn)確度95%，陽性預(yù)測值97%，陰性預(yù)測值93%，敏感度93%，特異性97%。ADVISE注冊研究顯示，以iFR≤0.89為界值與以FFR≤0.80為界值對臨界病變的分級一致性高達(dá)94%，且分級不一致的病變中81%位于FFR“灰區(qū)”之中。有研究以iFR＜0.86為界值（PPV 92%）進(jìn)行PCI，而以iFR＞0.93為界值（NPV 91%）推遲PCI，僅對iFR在0.86～0.93的患者使用腺苷檢測FFR，這種iFR-FFR雜交方式可減少使用腺苷患者達(dá)57%，且與僅檢測FFR的分級一致性達(dá)95%［10］。

但是，關(guān)于iFR定義缺血病變的界值目前尚不一致，以FFR 0.80對應(yīng)的iFR界值為0.83～0.90。iFR適應(yīng)的病變范圍也未能明確。正在進(jìn)行的DEFINE-FLAIR研究及iFR-SWEDEHEART等研究將進(jìn)一步評價(jià)iFR指導(dǎo)臨床決策和PCI的作用。

2.2靜息Pd/Pa

靜息Pd/Pa是非充血狀態(tài)下的Pd/Pa。研究發(fā)現(xiàn)靜息Pd/Pa與FFR呈線性相關(guān)，靜息Pd/Pa≤0.85預(yù)測FFR≤0.75的PPV為95%，而靜息Pd/Pa≥0.93預(yù)測FFR＞0.75的NPV為95.7%；對于FFR≤0.80，靜息Pd/Pa≤0.87的PPV為94.6%，靜息Pd/Pa≥0.96的NPV為93%［11］。RESOLVE研究［12］發(fā)現(xiàn)靜息Pd/Pa≤0.92對于預(yù)測FFR≤0.80的準(zhǔn)確度為81.5%，與iFR相似。但也有研究認(rèn)為靜息Pd/Pa的區(qū)分能力略遜于iFR。

有回顧性研究以靜息Pd/Pa值決定治療策略，比值為1.00時(shí)進(jìn)行藥物治療，≤0.86進(jìn)行PCI，在0.87～0.99時(shí)根據(jù)FFR是否≤0.80為治療標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果提示這種靜息Pd/Pa-FFR雜交與單純FFR的分級一致率達(dá)100%，而兩種策略的5年無事件生存率相似（70.8%與76.3%）［13］。

2.3造影劑誘導(dǎo)的Pd/Pa比值（contrast medium induced Pd/Pa ratio，CMR）

由于滲透壓的作用，造影劑也可誘發(fā)一定的冠狀動脈微循環(huán)擴(kuò)張。Nolte等［14］于2014年首次提出了CMR的概念。其原理與FFR一致，僅是在操作過程中以6 ml造影劑代替腺苷進(jìn)行冠狀動脈內(nèi)注射，誘發(fā)冠狀動脈達(dá)到次最大擴(kuò)張后檢測Pd/Pa。CMR與FFR呈強(qiáng)相關(guān)（r=0.94），預(yù)測FFR≤0.80的CMR界值為≤0.83（特異度96.1%，敏感度85.7%）；當(dāng)CMR≥0.88時(shí)，F(xiàn)FR均＞0.80（準(zhǔn)確度85%，特異度78.9%，NPV 100%，PPV 63%）；當(dāng)CMR在0.84～0.87時(shí)為“灰區(qū)”，建議使用CMR/FFR雜交的方法對病變進(jìn)行評估，以減少腺苷的使用。

2.4基于冠狀動脈計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)的FFR（FFR derived from coronary computed tomography，F(xiàn)FRCT）

將計(jì)算機(jī)斷層冠狀動脈造影術(shù)（coronary computed tomographic angiography，CCTA）與FFR相結(jié)合，先以CCTA獲得冠狀動脈三維圖像，之后運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助流體動力學(xué)原理，模擬冠狀動脈內(nèi)的壓力和流量，并利用集中參數(shù)模型模擬充血狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)壓力和流量的變化，從而派生出類似于有創(chuàng)FFR的病變功能學(xué)指標(biāo)——FFRCT。

DISCOVER-FLOW研究［15］是最早的關(guān)于FFRCT的研究。以FFR≤0.80為參照，F(xiàn)FRCT≤0.80確定心肌缺血的準(zhǔn)確度（84.3%）、特異度（82.2%）、PPV（73.9%）和NPV（92.2%）均顯著優(yōu)于CCTA確定的狹窄程度，且FFRCT與FFR有很好的相關(guān)性（r=0.717），但FFRCT會輕度低估病變。多中心DeFACTO研究亞組分析顯示，以FFRCT指導(dǎo)選擇需要接受CAG和PCI的患者可降低醫(yī)療費(fèi)用并改善臨床預(yù)后。

綜上所述，冠狀動脈狹窄和功能存在一定不匹配，功能性血運(yùn)重建能改善患者預(yù)后。FFR至今還是冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”；盡管臨床意義還有待于進(jìn)一步驗(yàn)證，但一些新的評價(jià)方法的出現(xiàn)勢必會令冠狀動脈病變功能學(xué)評價(jià)變得越來越簡便，從而得到更為廣泛的應(yīng)用。

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The current status and prospect of the functional significance evaluation on coronary artery lesions

He Liyun，Guo Lijun.Department of Cardiology，Peking University Third Hospital，Peking University Health Science Center and Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Science Ministry of Education，Beijing 100191，China

Guo Lijun，Email：guo_li_jun@sohu.com

Coronary artery disease； Angioplasty，transluminal，percutaneous coronary； Myocardial reperfusion； Functional significance evaluation

2015-01-26）

（本文編輯：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.002

100191北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科，衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

郭麗君，電子信箱：guo_li_jun@sohu.com