肝門部膽管癌的治療現(xiàn)狀

蕭嘉銘，　董高宏

作者單位： 510000　廣東　廣州，暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院(蕭嘉銘)；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院　肝膽外科(董高宏)

第一作者： 蕭嘉銘，男，在讀碩士研究生，研究方向：普通外科，E-mail：xiaojiaming@live.com

綜述與講座

肝門部膽管癌的治療現(xiàn)狀

蕭嘉銘，董高宏

作者單位： 510000廣東廣州，暨南大學(xué)第一臨床學(xué)院(蕭嘉銘)；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科(董高宏)

第一作者： 蕭嘉銘，男，在讀碩士研究生，研究方向：普通外科，E-mail：xiaojiaming@live.com

【摘要】肝門部膽管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HC)是源于左右肝管或左右肝管匯合處的膽管腺癌，迄今仍被認(rèn)為是難以治療或者治愈的。肝門部膽管癌由于其解剖位置的特殊性，容易侵犯肝門區(qū)血管、神經(jīng)、淋巴組織及臨近肝組織，向膽管腔內(nèi)生長(zhǎng)形成梗阻性黃疸導(dǎo)致高膽紅素血癥，對(duì)患者的肝臟及全身其他器官造成損害。目前的治療手段主要有：手術(shù)切除治療，肝移植治療，內(nèi)鏡下或經(jīng)皮支架置入術(shù)，光動(dòng)力療法，導(dǎo)管內(nèi)射頻消融技術(shù)的應(yīng)用，腔內(nèi)近距離放射治療，外照射放療加系統(tǒng)性化療。迄今為止，外科手術(shù)治療是唯一能治愈肝門部膽管癌的方式，患者接受該治療方案的前提是身體一般情況可耐受手術(shù)，或經(jīng)精心調(diào)理達(dá)到可耐受手術(shù)的條件。對(duì)于無法耐受手術(shù)的患者，非手術(shù)治療方案可作為改善生活質(zhì)量的選擇。作者就肝門部膽管癌的外科治療進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】肝門部膽管癌；外科治療；影像檢查；術(shù)前準(zhǔn)備；介入；射頻消融術(shù)；現(xiàn)狀

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是指發(fā)生于膽囊管開口以上的肝總管及左右二級(jí)肝管的軸膜上皮癌，主要侵犯肝總管、肝總管分叉部和左右肝管，屬肝外膽管癌的范疇。在膽道惡性腫瘤中肝門部膽管癌所占比例最大(46%～67%)，亦是膽管癌最常見的好發(fā)部位。加之肝門部膽管癌位于肝門部這一復(fù)雜的解剖位置，一直以來是外科治療中的疑難點(diǎn)，屬于高危性的外科手術(shù)范疇，曾一度被視為外科手術(shù)的禁區(qū)。近十多年，肝門部膽管癌的外科治療備受關(guān)注，并在肝門部外科領(lǐng)域中取得了明顯的進(jìn)步[1]。本文就肝門部管癌的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，供臨床。

1術(shù)前的影像學(xué)檢查

1.1超聲檢查常規(guī)腹部超聲檢查可對(duì)肝門部腫瘤進(jìn)行初步診斷，初步判斷膽道梗阻程度及部位。研究結(jié)果顯示，利用超聲造影對(duì)肝門膽管癌分型是可行的，可作為術(shù)前制定手術(shù)方案參考依據(jù)。同時(shí)，超聲造影劑的推廣應(yīng)用，使得超聲造影有望能進(jìn)一步提高肝門膽管癌病變的顯示率和分型的準(zhǔn)確度[2]。

1.2MRCP能清晰顯示肝內(nèi)外膽道情況，反映腫瘤對(duì)膽道系統(tǒng)、重要脈管及鄰近肝實(shí)質(zhì)的浸潤(rùn)情況，目前已成為診斷膽管癌不可缺少的影像學(xué)檢查手段。但MRCP的分辨率相對(duì)較低。

1.3CT多層螺旋CT評(píng)估對(duì)于手術(shù)方式的選擇具有重要的指導(dǎo)意義，其在顯示肝門部腫塊大小、范圍，沿膽管壁浸潤(rùn)方面，診斷價(jià)值較高；而判斷血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面則診斷準(zhǔn)確率較低。多排螺旋CT聯(lián)合應(yīng)用三維重建技術(shù)，可清楚顯示腫瘤病變精細(xì)征象，對(duì)觀察腫瘤與膽道、肝臟組織及肝門區(qū)血管關(guān)系更加立體直觀[3]。特別是3D成像技術(shù)能較準(zhǔn)確呈現(xiàn)出肝門部復(fù)雜的解剖關(guān)系，測(cè)量腫瘤的界限，可準(zhǔn)確地判斷肝門部膽管癌與血管、膽管的關(guān)系，有助于術(shù)前作出準(zhǔn)確的可切除性評(píng)估[4]。PET-CT顯像不但在診斷肝門膽管癌及檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面,對(duì)于判斷腫瘤術(shù)前可切除性具有重要意義[5]。

2術(shù)前準(zhǔn)備

2.1膽道引流HC患者就診時(shí)往往伴有梗阻性黃疸，其可導(dǎo)致患者的手術(shù)耐受性降低，術(shù)前減黃可提高圍手術(shù)期的安全性，因此，肝門部膽管癌根治性手術(shù)前采用膽道引流措施減黃已成為多數(shù)專家的共識(shí)。但也有國(guó)外學(xué)者[6]認(rèn)為，術(shù)前行減黃治療可導(dǎo)致膽道逆行感染及因引流時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致耽誤手術(shù)切除時(shí)機(jī)。HC術(shù)前減黃治療的利弊還存在著爭(zhēng)議。

術(shù)前膽道引流有兩種方式：經(jīng)內(nèi)鏡膽道引流(endoscopic biliary drainage，EBD)和經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD)，對(duì)比這兩種膽道支架置入引流術(shù)對(duì)肝門膽管癌的姑息治療作用，各有優(yōu)缺點(diǎn)：EBD術(shù)的主要并發(fā)癥是膽道感染，而PTBD術(shù)的并發(fā)癥主要為膽道出血。丁國(guó)乾等[7]研究認(rèn)為，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肝門膽管癌患者應(yīng)首選內(nèi)鏡途徑，對(duì)Ⅳ型HC患者建議選擇經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道支架置入術(shù)。

2.2膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)研究[8]表明，膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可顯著改善HC患者術(shù)前肝功能，提高手術(shù)安全性，有利于患者術(shù)后康復(fù)。術(shù)前膽汁回輸聯(lián)合腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不會(huì)增加術(shù)后發(fā)生重大并發(fā)癥的幾率，不但可加快術(shù)后患者肝功能的恢復(fù)及在改善營(yíng)養(yǎng)狀況等方面起到了積極作用，并且有效降低了患者術(shù)后對(duì)白蛋白制劑的依賴性，加快術(shù)后康復(fù)。只是在如何進(jìn)一步改善術(shù)前膽道引流的效果，提高手術(shù)安全性方面仍存有爭(zhēng)議。

3HC的手術(shù)治療

手術(shù)切除是肝門部膽管癌患者獲得長(zhǎng)期生存的惟一治療方法。肝門部膽管癌手術(shù)根治程度與預(yù)后密切有關(guān)。研究顯示，膽管癌根治性切除1、3、5年生存率分別為88%、54%、24%，姑息性切除1、2、3年生存率分別為55%、27%、9%，無5年存活者[9]。因此手術(shù)要力求根治性切除，至少應(yīng)姑息性切除。術(shù)前的B超、CT、MRCP等檢查可以提供病變的基本信息，如腫瘤的部位、浸潤(rùn)范圍、轉(zhuǎn)移情況等，對(duì)手術(shù)的可行性和安全性可做出初步判斷。由于肝門部膽管癌多為浸潤(rùn)性及硬化性，癌細(xì)胞沿膽管黏膜下生長(zhǎng)，影像學(xué)措施常難以精確顯示，因此必須強(qiáng)調(diào)手術(shù)探查的重要性。肝門部膽管癌的手術(shù)方式在一定程度上取決于能否探及腫瘤上方擴(kuò)張的膽管[9]。

肝門部膽管癌患者在肝炎、肝硬化、梗阻性黃疸等病理因素打擊下，肝臟功能已受到損害，肝臟儲(chǔ)備功能減弱；大多數(shù)BismuthⅡ、Ⅲ型患者的手術(shù)需行半肝聯(lián)合尾狀葉切除，而Bismuth Ⅳ型患者為達(dá)到根治目的，往往需行超過半肝甚至三肝葉聯(lián)合尾狀葉切除，這些因素均對(duì)剩余肝臟儲(chǔ)備量及剩余肝臟功能提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。目前多應(yīng)用Hepavision(MeVis)軟件來精確計(jì)算剩余肝臟體積，而肝臟功能的評(píng)估多采用Child分級(jí)。我國(guó)肝臟外科學(xué)界提出的“肝切除術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能評(píng)估的專家共識(shí)(2011版)”對(duì)肝切除安全限量做出了相對(duì)明確的數(shù)據(jù)參考[10]。

目前，運(yùn)用3D影像重建技術(shù)，經(jīng)過計(jì)算機(jī)的自動(dòng)累加及結(jié)合外科醫(yī)師的手工勾畫，可以得到精確的全肝體積、預(yù)切肝臟體積以及殘肝體積的數(shù)據(jù)[11]。與傳統(tǒng)方法比較，應(yīng)用3D數(shù)字化計(jì)算機(jī)輔助手術(shù)規(guī)劃系統(tǒng)，能夠在術(shù)前提供清晰的解剖結(jié)構(gòu)，如肝門及肝內(nèi)動(dòng)、靜脈等系統(tǒng)的分布情況，對(duì)病灶與毗鄰血管的空間解剖關(guān)系進(jìn)行量化分析，提高了復(fù)雜性手術(shù)規(guī)劃的準(zhǔn)確率及手術(shù)安全性[12]。為了提高Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的復(fù)雜性肝門膽管癌的有效切除率，提升患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期，近年來開展的新技術(shù)主要包括，利用3D影像重建技術(shù)指導(dǎo)術(shù)中的精準(zhǔn)切除，對(duì)適合的患者實(shí)施保留肝實(shí)質(zhì)的根治性腫瘤切除、聯(lián)合肝葉及血管的切除以及合理的淋巴結(jié)清掃[13]。

對(duì)于肝門部膽管癌術(shù)前可切除性評(píng)估的準(zhǔn)確性已經(jīng)有了明顯的增高。國(guó)內(nèi)倪其泓等[14]報(bào)道稱使用腹腔鏡探查可進(jìn)一步提升肝臟表面轉(zhuǎn)移與腹膜轉(zhuǎn)移的檢出率，提出腫瘤侵犯門靜脈主干如范圍較小時(shí)可施行血管切除重建術(shù)，其已不是根治性手術(shù)的絕對(duì)禁忌證。但是，這些研究的樣本量均較小，故其結(jié)論仍有待進(jìn)一步證實(shí)。臨床上的實(shí)際評(píng)估不但需要結(jié)合運(yùn)用多種方法以提高可切除性評(píng)估的準(zhǔn)確率，同時(shí)還需要綜合考慮患者的年齡、全身狀況、肝功能、黃疸程度、殘肝體積，是否有肝硬化及脂肪肝等疾病，是否存在化療等造成肝損傷的因素，以及術(shù)者的手術(shù)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。只有這樣才能提出合理規(guī)范的手術(shù)方案，進(jìn)一步提高肝門部膽管癌的預(yù)后[14]。根治性切除對(duì)于HC患者來說是提高生存率的惟一途徑，選擇性半肝阻斷聯(lián)合肝葉切除治療肝門部膽管癌能明顯提高R0切除率，顯著改善患者預(yù)后及延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存期。其可以作為治療肝門部膽管癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式應(yīng)用于臨床[15]。

進(jìn)展期或晚期的肝門部膽管癌，手術(shù)通常無法完整切除病灶，姑息性治療的5年生存率幾乎為零[16]。對(duì)不可切除的肝門部膽管癌，有學(xué)者[17]建議施行全肝移植，甚至施行肝移植聯(lián)合胰十二指腸切除或腹腔臟器聯(lián)合移植(器官簇移植)。近年來，越來越多的臨床資料顯示肝門部膽管癌移植術(shù)前行新輔助治療(放療和化療)可獲得較好的療效[18]。最近，美國(guó)一項(xiàng)包括12個(gè)移植中心的聯(lián)合研究報(bào)道了新輔助放化療后行肝移植治療不可切除的肝門部膽管癌的療效，該研究共納入287例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括腫瘤直徑≤3cm、無肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤不可切除或伴發(fā)原發(fā)性硬化性膽管炎。最終214例患者成功施行肝移植術(shù)，其移植術(shù)后2、5、10年無瘤生存率分別為78%、65%、59%[19]。以上研究表明，新輔助放化療聯(lián)合肝移植治療肝門部膽管癌對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高長(zhǎng)期生存率有意義。

4其他治療進(jìn)展

4.1介入治療介入治療僅僅為一種姑息治療方案，對(duì)于已錯(cuò)過最佳手術(shù)時(shí)機(jī)或無法耐受手術(shù)的患者可選擇[20]。經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流聯(lián)合內(nèi)支架植入術(shù)(PTBD+stent)具有操作簡(jiǎn)單、肝功能改善明顯、住院時(shí)間短、住院費(fèi)用少等優(yōu)點(diǎn)，且生存時(shí)間與手術(shù)治療相近[21]。導(dǎo)管內(nèi)射頻消融內(nèi)支架置入術(shù)能部分消融腫瘤，又置入內(nèi)支架，使膽汁內(nèi)引流，為晚期膽管癌的治療提供了新的有效途徑[22]。

4.2肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場(chǎng)熱療肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合內(nèi)生場(chǎng)熱療在治療肝門部膽管癌上具有安全、微創(chuàng)、耐受性良好的特點(diǎn)，有望成為一個(gè)新的輔助性治療。陳耀庭等[23]運(yùn)用該方法治療肝門部膽管癌取得滿意效果。他們的具體方案為：于肝動(dòng)脈灌注吉西他濱后，再行肝動(dòng)脈持續(xù)灌注卡鉑及腫瘤區(qū)域內(nèi)生場(chǎng)熱療60 min，熱化療后連續(xù)肝動(dòng)脈灌注5-FU 3天，第8天靜脈應(yīng)用吉西他濱1次。此方法有望成為不宜接受手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的HC的一種新的輔助治療方法。

4.3腫瘤切除聯(lián)合放療在肝門部膽管癌的治療中，對(duì)潛在的導(dǎo)致復(fù)發(fā)的癌細(xì)胞的殺滅是延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵，在大塊癌灶切除后對(duì)小病灶及癌細(xì)胞進(jìn)行放療以期取得更佳的治療效果，同時(shí)也使相鄰正常組織器官得以最小限度地切除并達(dá)到最大限度的治愈率，這是肝門部膽管癌手術(shù)治療所期望的。有研究觀察到術(shù)后放療可使5年生存率提高10%，對(duì)比放療組、化療組和無輔助治療組，放療組生存期明顯長(zhǎng)于其他兩組，并得出術(shù)后放療是總體生存獲益的獨(dú)立預(yù)后因素[24]。

4.4光動(dòng)力治療光動(dòng)力治療是通過靜脈使用特定波長(zhǎng)的光敏劑進(jìn)行激發(fā)，使其轉(zhuǎn)化為單態(tài)氧，直接殺滅腫瘤細(xì)胞，對(duì)膽管癌的局部控制有一定作用。研究表明，支架膽道引流結(jié)合光動(dòng)力治療效果明顯優(yōu)于單純支架引流[25]。

5總結(jié)

肝門部膽管癌患者預(yù)后較差，患者腫瘤的進(jìn)展程度及手術(shù)切除程度是影響患者預(yù)后生存的主要危險(xiǎn)因素[26]。根治性切除被認(rèn)為是對(duì)肝門部膽管癌患者最有效的治療方法，并可帶來較好的預(yù)后。但是，對(duì)于Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的復(fù)雜性肝門部膽管癌，獲得根治性切除率仍然較低，其中R0切除、侵犯淋巴結(jié)及血管切除被認(rèn)為是3個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。如果無法達(dá)到根治性切除，姑息性引流術(shù)是較好的選擇。姑息性切除術(shù)并不能提高生存率，因而不被提倡[27]。腫瘤分型、切除范圍、切緣狀況、門靜脈浸潤(rùn)與否，白蛋白水平，間接膽紅素水平與患者術(shù)后生存時(shí)間相關(guān)，其中腫瘤分型、切除范圍、切緣狀況、門靜脈浸潤(rùn)與否是影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]。

綜上所述，肝門部膽管癌的治療仍應(yīng)首選根治性手術(shù)切除，若常規(guī)手術(shù)無法根治性切除，可考慮行肝移植術(shù)。手術(shù)前恰當(dāng)?shù)男螺o助放化療措施，手術(shù)后針對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的多項(xiàng)綜合治療，對(duì)降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，提高總體生存率有益。新輔助放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案和療效評(píng)估，還有待進(jìn)一步研究。

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[收稿日期：2015-05-28][本文編輯：文心]

文章編號(hào)：1674-4136(2015)06-0390-04

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.015

通訊作者：董高宏，男，副主任醫(yī)師，博士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肝臟腫瘤的治療及肝移植，E-mail：donggaohong@126.com