右丙亞胺對乳腺癌患者在表柔比星化療中的心臟保護作用

鹿存濤，　王　偉，　曹蘇生

作者單位： 221009　江蘇　徐州，徐州市中心醫(yī)院　乳腺外科

第一作者： 鹿存濤，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺癌多學科治療臨床研究，E-mail: lct71927@163.com

臨床與基礎研

右丙亞胺對乳腺癌患者在表柔比星化療中的心臟保護作用

鹿存濤，王偉，曹蘇生

作者單位： 221009江蘇徐州，徐州市中心醫(yī)院乳腺外科

第一作者： 鹿存濤，男，副主任醫(yī)師，主要從事乳腺癌多學科治療臨床研究，E-mail: lct71927@163.com

【摘要】目的探討右丙亞胺(Dexrazoxane, DEX)對乳腺癌患者在表柔比星(Epirubicin, EPI)化療中的心臟保護作用。方法回顧性分析2012年7月至2015年1月徐州市中心醫(yī)院行EPI輔助化療的112例乳腺癌患者臨床資料，依據(jù)有無聯(lián)合應用DEX分為觀察組(聯(lián)合DEX)56例、對照組(不用DEX)56例。評價患者治療前后心臟射血功能、肌鈣蛋白T (cTnT)、心房鈉尿肽(BNP)等血液毒性反應及化療期間全身毒副反應的差異。結果觀察組患者cTnT、BNP顯著低于對照組，同時左室射血分數(shù)(LVEF)顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。此外，化療相關副反應組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論DEX可顯著降低EPI化療期間心肌受損的程度，同時并不增加患者的全身毒副反應。

【關鍵詞】右丙亞胺；乳腺癌；表柔比星；心臟保護

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，晚期乳腺癌患者需規(guī)范的綜合治療。其中以表柔比星(Epirubicin, EPI)、阿霉素、柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、米托蒽醌和吡柔比星等為代表的蒽環(huán)類化療藥物(anthracyclines antibiotic, ANT)療效肯定[1]；但容易出現(xiàn)劑量依賴性的心肌細胞損傷等副反應；首次應用ANT可出現(xiàn)副反應相關指標的顯著變化[2]。在化療期間聯(lián)合應用心肌保護劑主要是通過抗氧化和螯合鐵作用[3]。其中，右丙亞胺(Dexrazoxane, DEX)是新一代螯合劑，對ANT所致心臟毒性有保護作用[4-5]。本研究回顧性分析2012年7月至2015年1月徐州市中心醫(yī)院乳腺外科行EPI輔助化療的112例乳腺癌患者的臨床資料，提示聯(lián)合應用DEX可有效降低EPI相關心臟毒性?，F(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1病例選擇與分組2012年7月至2015年1月在徐州市中心醫(yī)院乳腺外科行乳腺癌根治術后進行EPI輔助化療的患者112例，年齡30~67歲, 平均年齡(40.5±6.5)歲。納入標準：患者均首次確診，術后病理診斷為浸潤性導管癌；TNM分期Ⅰ~Ⅱ期，Ⅰ期43例, Ⅱ期69例；無其他腫瘤病史；治療前患者簽署知情同意書。排除標準：相關藥物過敏史；合并其他類型腫瘤、心臟病史、嚴重感染；ANT藥物治療史；以往因EPI治療副作用等中止治療；拒絕檢測B型腦利鈉肽(BNP)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)的患者。根據(jù)患者化療是否聯(lián)合DEX分為觀察組56例(加用DEX)和對照組56例(不加用DEX)。兩組患者治療前的一般資料包括身高、體重、體表面積、脈搏、體溫、血壓、ECOG體質評分等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2治療方法所有患者均行以EPI為主的術后化療4個周期(環(huán)磷酰胺75 mg/m2+表柔比星60 mg/m2+5-氟尿嘧啶500 mg/m2)。觀察組在應用EPI前30 min經(jīng)靜脈內注射DEX(DEX與EPI的劑量比為10∶1)，持續(xù)應用到治療結束。

1.3監(jiān)測指標在EPI治療前，患者均行心功能、腫瘤相關指標以及體能評估(PS)。治療后的副反應采用毒性反應標準NCI-CTCAE 3.0版進行評估。化療前后化驗檢測患者血清cTnT、BNP；同時查心臟彩超，明確左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。其中，副反應中的心臟事件定義是LVEF減少≥10%、LVEF≤45%或出現(xiàn)心功能不全的臨床癥狀。

1.4統(tǒng)計學方法研究數(shù)據(jù)以SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，組間計數(shù)資料采取χ2或Fisher精確概率法檢驗，組間計量資料采用秩和檢驗或t檢驗，檢驗水準α=0.05，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組化療前后心臟功能及血液檢查的比較治療前觀察組和對照組患者化驗cTnT、BNP以及心臟彩超LVEF值差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，見表1，組間有可比性。觀察組患者化療后心肌損傷相關指標BNP、cTnT較對照組下降明顯(P<0.05)；同時，觀察組患者化療后LVEF值優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表2。

表1　兩組患者化療前心臟功能及血液檢查比較±s)

表2　兩組患者化療后心臟功能及血液檢查比較±s)

2.2兩組患者化療后非心臟和血液學毒性反應比較治療中出現(xiàn)的不良反應均為輕中度反應(0～Ⅱ度)，無Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(見表3)。組間比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

3討論

蒽環(huán)類藥物(ANT)有明顯的心臟毒性，可引起心肌細胞凋亡和壞死[6]。其作用機制可能是促進體內產生大量的氧自由基，與體內氧相互作用從而引起自由基的連鎖反應，使線粒體破裂、心肌細胞受損[7]。本研究中對心肌細胞受損程度的監(jiān)測主要是檢測血液中cTnT和BNP濃度及超聲心動圖,測LVEF值。心肌受損時，游離型cTnT迅速進入血液循環(huán)，cTnT與心肌細胞的損傷程度表現(xiàn)出一定的正相關性[8]。腦鈉肽(BNP)有擴血管和利尿的作用；心肌細胞內的鈉尿肽的分泌受心房和心室的擴張刺激的影響。BNP的顯著增高與ANT類藥物的心肌損傷有關；血漿BNP可輔助評價患者使用ANT類藥物后心臟受損的程度[9]。當LVEF比基礎值降低10%以上，或在正常值50%以下時應中止化療[10]。本組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對照組患者化療后心肌損傷相關指標包括BNP和cTnT均較化療前明顯增加；同時，LVEF較化療前明顯下降；均反映出EPI化療藥物對患者的心臟毒性作用。

DEX是一種新型螯合劑，主要是通過螯合游離鐵離子、抑制拓撲異構酶Ⅱ、清除氧自由基等作用保護心肌，促進金屬離子的排出，減少超氧化自由基；減輕心肌細胞變性等；因此右丙亞胺是ANT類藥物的心臟保護劑[1]。本研究中，治療前各組患者在cTnT、BNP和LVEF方面無顯著差異；但觀察組患者進行EPI化療后化驗心肌損傷指標BNP、cTnT較對照組下降，同時LVEF增加(均P<0.05)；提示DEX在乳腺癌患者EPI化療過程中呈現(xiàn)出一定的心肌保護作用?；熯^程中，各組患者出現(xiàn)的副反應包括過敏反應、聽覺異常、乏力、失眠、胃腸道反應、神經(jīng)毒性、消化性潰瘍等，多數(shù)是輕中度，患者可耐受；組間比較無明顯差異，提示右丙亞胺不增加EPI的非心臟毒性反應。

綜上所述，DEX可顯著降低心肌受損的程度，同時不增加其他毒副反應；聯(lián)合使用DEX可增加乳腺癌患者對EPI等藥物的耐受性，可能有助于改善患者的近期生活質量。但DEX在EPI化療過程中

的心臟保護作用機制還不明確，其療效與劑量的相關性、有無劑量限制毒性等諸多問題尚需進一步驗證；能否推廣應用仍需多中心、大樣本的前瞻性隨機對照研究的進一步證實。

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[收稿日期：2015-06-18][本文編輯：李慶]

文章編號：1674-4136(2015)06-0368-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.06.007

通訊作者：曹蘇生，男，主任醫(yī)師，專業(yè)特長：乳腺癌多學科治療臨床研究，E-mail：cssxzsy@126.com