胰腺癌微環(huán)境的特點(diǎn)及研究進(jìn)展

葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭

·綜述與講座·

胰腺癌微環(huán)境的特點(diǎn)及研究進(jìn)展

葉斯斯 白莉 尹雅琪 蘇丹 汪爭

胰腺解剖學(xué)位置隱蔽，由于缺乏特異性的臨床癥狀，因此僅有10%～15%的患者有手術(shù)切除機(jī)會。以吉西他濱為基礎(chǔ)的一線化療方案使患者生存獲益有限，中位生存期6個月左右[1]。聯(lián)合化療方案FOLFIRINOX可將患者的中位生存時間提高到11.1個月，但因毒副作用的增強(qiáng)限制了其只適用于一般狀況良好的胰腺癌患者[2]。靶向治療方面，只有厄洛替尼在2005年獲FDA批準(zhǔn)用于晚期胰腺癌的一線治療。過去30年中胰腺癌的治療一直無明顯進(jìn)展，因此其5年生存率基本為5%左右。多種胰腺癌微環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)，同時也影響著治療療效。將微環(huán)境作為一個治療整體來思考，是研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展和實(shí)現(xiàn)治療突破的必由之路。

一、微環(huán)境的組成

胰腺癌微環(huán)境是包括非腫瘤性細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)成分的復(fù)雜系統(tǒng)。細(xì)胞成分包括胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cells，PSCs)、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、不同表型的成纖維細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞以及炎癥相關(guān)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。而細(xì)胞外間質(zhì)(extracellular matrix，ECM)則由ECM蛋白、可溶性的生長因子、細(xì)胞因子和蛋白酶等組成。上述的非腫瘤細(xì)胞成分和周圍的間質(zhì)共同包圍著腫瘤，并與腫瘤細(xì)胞相互作用，影響著相互的生物學(xué)行為。

1．成纖維細(xì)胞：成纖維細(xì)胞是疏松結(jié)締組織的主要細(xì)胞成分，對上皮細(xì)胞的分化、炎癥反應(yīng)的調(diào)控以及創(chuàng)傷的修復(fù)有著十分重要的作用[3]。成纖維細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，不同的細(xì)胞亞群可表達(dá)不同的生物學(xué)標(biāo)記。其中，腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞亞群(cancer-associated fibroblasts，CAFs)在胰腺癌中的促腫瘤生長活性得到廣泛確認(rèn)[4]。Maehara等[5]通過將CAFs與胰腺腫瘤細(xì)胞(pancreatic cancer cells，PCCs)共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)PCCs的侵襲活性明顯增強(qiáng)。Seton-Rogers等[6]在胰腺癌原位小鼠模型中使用CXCR2通路阻斷劑抑制PCCs和CAFs的相互作用，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)腫瘤體積明顯變小，生存時間顯著延長。CAFs的促腫瘤作用，除了通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1等的表達(dá)，還與其可分泌生成大量生長因子和細(xì)胞因子相關(guān)[7]。此外，CAFs還可通過與免疫系統(tǒng)相互作用加快胰腺癌的進(jìn)展。2010年，Erez等[8]發(fā)現(xiàn)CAFs通過激活NF-κB信號通路，招募外周血中的M2型巨噬細(xì)胞聚集在胰腺腫瘤周圍，后者可促進(jìn)纖維化的形成。Kraman等[9]則提出CAFs分泌的成纖維細(xì)胞激活蛋白-α可通過破壞腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和干擾素-γ的正常功能，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的殺瘤作用。

2．胰腺星狀細(xì)胞：1998年Apte等[10]首次成功培養(yǎng)出PSCs，并發(fā)現(xiàn)它與胰腺癌活躍的結(jié)締組織反應(yīng)關(guān)系密切。非病理情況下靜止的PSCs占正常胰腺實(shí)質(zhì)細(xì)胞的4%，一般分布在腺泡、血管、導(dǎo)管周圍的區(qū)域。當(dāng)胰腺組織受損時，多種促炎因子，如血小板源性生長因子(platelet derived growth factor, PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、IL-1、IL-6、TNF-α等均可激活PSCs[11]。另外PCCs和激活后的PSCs本身亦可通過分泌PDGF、TGF-β1、TNF-α、IL-1等維持PSCs的永久性激活[12]。

激活后的PSCs可表達(dá)平滑肌肌動蛋白，并轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細(xì)胞樣表型后促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展[13]。PSCs可分泌過量的ECM蛋白,如膠原蛋白、層粘連蛋白和纖維連接蛋白等，加速微環(huán)境內(nèi)間質(zhì)的形成和腫瘤的進(jìn)展[14]。除了生成大量的ECM，PSCs可分泌MMP-2、MMP-9、MMP-13和金屬蛋白酶組織抑制因子-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1)、TIMP-2等，降解ECM，對間質(zhì)進(jìn)行重建，為腫瘤的侵襲做好準(zhǔn)備[15]。

Vonlaufen等[16]提出，將PSCs與PCCs同時注射于裸鼠體內(nèi)，腫瘤生長顯著加快，體積顯著增大，轉(zhuǎn)移顯著提前。Bachem等[17]認(rèn)為PSCs除了參與間質(zhì)的生成，還可分泌多種生長因子刺激PCCs增殖。Masamune等[18]提出在促血管生成方面，PSCs可以通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)等使血管生成增多，為腫瘤的生長提供可能的支持。此外，Hwang等[19]提出PSCs可以增加放化療抵抗作用，如其分泌I型膠原蛋白、纖維連接蛋白可限制多種抗腫瘤藥物的毒性作用。以PSCs為靶點(diǎn)的治療策略預(yù)期將會降低胰腺間質(zhì)纖維化，抑制腫瘤的進(jìn)展。

3．胰腺腫瘤干細(xì)胞： 惡性腫瘤中能夠自我更新并有分化潛能,且具有成體干細(xì)胞特征的細(xì)胞是腫瘤干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)。CSCs具有高度異質(zhì)性，不同的細(xì)胞亞群可行使不同的生物學(xué)功能。Li等[15]首次報道了CD44、CD24及上皮特異性抗原 ESA為胰腺CSCs的表面標(biāo)記物，同年CD133、2010年ALDH也相繼被認(rèn)為可能是胰腺CSCs的內(nèi)源性標(biāo)記[14-15]。但值得注意的是，表面標(biāo)記為CD44+CD24+ESA+和CD133+的兩組胰腺癌細(xì)胞重疊率僅14%[14]。

胰腺CSCs具有高致瘤性，Haber等[13]將胰腺CSCs注射到裸鼠體內(nèi)時發(fā)現(xiàn)，CSCs可促進(jìn)新的腫物生成并維持長時間的促腫瘤生長活性，形成的移植瘤具備與人胰腺癌組織相似的組織學(xué)特性。Vonlaufen等[16]提出胰腺CSCs具有對常規(guī)放化療抵抗的特性，可促進(jìn)高耐藥性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，加快術(shù)后的復(fù)發(fā)。此外，Bachem[17]提出，胰腺CSCs可以通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化獲得高轉(zhuǎn)移的潛力。

近年來針對胰腺CSCs 的靶向治療研究亦取得一定進(jìn)展。CXCR4 拮抗劑、Hedgehog信號通路阻斷劑環(huán)巴明、人雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路阻斷劑的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示它們可減少胰腺CSCs數(shù)量,并可延長胰腺癌小鼠模型的生存期[18]。

4．其他間質(zhì)成分： 胰腺癌間質(zhì)含量豐富，間質(zhì)所占比例大大超過腫瘤實(shí)質(zhì)，多種間質(zhì)成分參與胰腺癌的各個病理進(jìn)程[20]。ECM主要成分包括膠原蛋白、非膠原性糖蛋白、葡萄糖胺聚糖、蛋白聚糖、間質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)分子等。其中，纖維連接蛋白及骨橋蛋白-C可介導(dǎo)PCCs的存活、粘附、遷移；Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白可促進(jìn)胰腺癌的血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移，同時還可誘導(dǎo)化療抵抗；MMP及TIMP可對間質(zhì)內(nèi)的某些成分進(jìn)行降解及間質(zhì)重建，以利于PCCs的增殖及侵襲；雙鏈蛋白聚糖可促進(jìn)TGF-β1的轉(zhuǎn)錄及結(jié)合膠原蛋白；成纖維細(xì)胞活化因子-α可提高PSCs的遷移活性[21]。

二、微環(huán)境的特點(diǎn)

1．纖維化：炎癥樣的纖維化反應(yīng)是胰腺癌微環(huán)境的一大重要特點(diǎn)，顯微鏡下可見大量致密的間質(zhì)圍繞腫瘤呈同心圓排列。Olive等[22]發(fā)現(xiàn)吉西他濱的代謝產(chǎn)物在胰腺癌小鼠纖維化低的區(qū)域濃度高，在纖維化高的區(qū)域則含量低。過度的纖維化反應(yīng)形成的致密結(jié)締組織可壓迫間質(zhì)內(nèi)的血管，導(dǎo)致胰腺組織內(nèi)有效灌注銳減，最終藥物難以在靶組織達(dá)到足夠的濃度[23]。

2．血管減少：Erkan等[24]發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織內(nèi)的血管密度只有正常胰腺組織的20%。研究表明，胰腺癌微環(huán)境中同時存在著血管生成的促進(jìn)因子和抑制因子。一方面，VEGF、COX-2和神經(jīng)纖維因子-1等血管新生的重要調(diào)節(jié)因子在胰腺癌組織中過量表達(dá)；另一方面，PSCs和PCCs可促進(jìn)產(chǎn)生大量的內(nèi)皮抑素，抑制胰腺癌的血管生成,且這種內(nèi)源性抑制因素可能占優(yōu)勢[23,25]。此外，血管減少也可能與上述中提到的胰腺癌間質(zhì)中的致密纖維組織可壓迫間質(zhì)內(nèi)的血管相關(guān)。Olson等[26]在胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)胰腺癌在血管密度和有效灌注都大量減少的情況下仍能生長和向周圍侵襲，提示胰腺癌可能以加強(qiáng)合成、減少分解代謝等降低耗能的方法來適應(yīng)低灌注的環(huán)境。

3．缺氧： 胰腺腫瘤組織中心血管分布較少，因此微環(huán)境的缺氧明顯。Koong等[27]在術(shù)中直接對7例胰腺癌患者腫瘤組織的氧分壓進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的氧分壓較鄰近正常胰腺組織明顯降低。Chang等[28]構(gòu)建胰腺癌原位小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺氧環(huán)境可促進(jìn)胰腺腫瘤快速生長和自發(fā)轉(zhuǎn)移,上調(diào)調(diào)控PCCs增殖和存活的mRNA的表達(dá)，提示缺氧與不良預(yù)后顯著相關(guān)。缺氧可以為處于休止期且高度耐藥的細(xì)胞提供適宜生長的環(huán)境，使抑制細(xì)胞生長藥物的作用降低，無法清除這些具有類似干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞，給胰腺癌的抗腫瘤治療帶來極大的挑戰(zhàn)[29]。Cook等[30]提出，缺氧環(huán)境下可以激活Notch信號通路，使用Notch信號通路抑制劑可以減少胰腺癌小鼠的PCCs數(shù)量。

4．免疫失衡：多種功能失調(diào)的免疫細(xì)胞和異常分泌的因子可激活多個信號途徑的級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)胰腺癌獨(dú)特的免疫微環(huán)境的形成[31]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、髓源性抑制性細(xì)胞、CD4+2型輔助性T淋巴細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞等與免疫抑制相關(guān)的細(xì)胞在胰腺癌間質(zhì)內(nèi)有異常浸潤，而正常的抗腫瘤細(xì)胞，如NK細(xì)胞、CD8+毒性T淋巴細(xì)胞和成熟的樹突狀細(xì)胞等數(shù)量銳減[32]。細(xì)胞因子對胰腺癌的作用非常復(fù)雜。如IL-1可激活NF-kB信號通路，在腫瘤血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用；IL-6可激活STAT3信號通路，增加腫瘤血管生成，其高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)；IL-8、TNF-α可促進(jìn)胰腺癌的轉(zhuǎn)移；IL-10、TGF-β則是介導(dǎo)胰腺癌免疫逃逸的兩個關(guān)鍵分子[33]。

三、微環(huán)境相關(guān)的信號通路

與胰腺癌相關(guān)的細(xì)胞信號通路包括MAPK、Hedgehog(Hh)、STAT、PI3K/AKT、TGF-β、炎癥相關(guān)的通路(NF-κB、Cox-2與Notch等)、應(yīng)激相關(guān)的信號通路等，這些通路可在胰腺癌發(fā)生和發(fā)展過程中被激活并促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[34]。

1．富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)通路：正常的胰腺導(dǎo)管上皮可表達(dá)SPARC，但由于SPARC在PCCs內(nèi)的啟動子發(fā)生廣泛甲基化，故胰腺癌組織中大量的SPARC是由鄰近腫瘤的成纖維細(xì)胞分泌的[35]。SPARC在PCCs低表達(dá)，間質(zhì)中高表達(dá)，與胰腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[36]。在胰腺癌中， SPARC主要是調(diào)節(jié)間質(zhì)膠原的沉積及降解，影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化，經(jīng)過其重塑的ECM可使腫瘤獲得高侵襲轉(zhuǎn)移性[35]。此外， SPARC對白蛋白具有親和力，因此SPARC能特異性地吸附白蛋白紫杉醇微粒，使更多的藥物聚集在腫瘤組織并進(jìn)入PCCs內(nèi)。Von Hoff等[37]提出間質(zhì)內(nèi)SPARC蛋白的表達(dá)水平可作為白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療效果的預(yù)測指標(biāo)。

2．Hedgehog通路：Hedgehog(Hh)信號通路是正常人類胚胎發(fā)育及細(xì)胞分化過程的重要通路，其中的SHh異常激活與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[38]。Xu等[39]發(fā)現(xiàn)SHh信號通路的相關(guān)分子在胰腺癌組織中的表達(dá)水平隨分期提高而增加，且與腫瘤的大小及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，提出該信號通路的激活可能是胰腺癌發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵一步。Morton等[40]提出SHh的表達(dá)可減少PCCs的凋亡，并保護(hù)PCCs免受免疫系統(tǒng)的攻擊。Hermann等[41]發(fā)現(xiàn)，抑制SHh信號通路可以降低胰腺癌中CD133+、CD44+細(xì)胞亞群的表達(dá)，還可使微環(huán)境中纖維組織的生成增加，并直接誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)促進(jìn)血管生成[42]。Olive等[22]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SHh信號通路抑制劑可減少胰腺癌小鼠間質(zhì)纖維化密度，增加腫瘤新生血管，從而提高靶組織吉西他濱的劑量并延長小鼠的生存。目前，SHh信號通路抑制劑的研究越來越受關(guān)注，蘿卜硫素、GDC-0449、環(huán)巴明等作為新興的靶向治療藥物展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用前景[43]。

四、微環(huán)境相關(guān)的靶點(diǎn)治療

胰腺癌微環(huán)境內(nèi)多種成分及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的異常為胰腺癌特異性靶向藥物的研發(fā)提供了很多新方向。目前研究主要集中在以下3方面，阻斷腫瘤和間質(zhì)之間的信號、減少間質(zhì)含量和提高藥物的輸送[44]。

由PCCs分泌的促纖維化生長因子，如TGF-β、PDGF、表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)等，可作為潛在的靶點(diǎn)[44]。EGFR信號通路可通過激活PSCs促進(jìn)胰腺癌間質(zhì)纖維化。厄洛替尼是口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。2007年Moore等[45]開展的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲的前瞻性臨床研究顯示，與吉西他濱單藥組相比，聯(lián)合使用厄洛替尼與吉西他濱的OS顯著延長(HR=0.82，95%CI0.69～0.92，P=0.038)，PFS 顯著延長(HR=0.77，95%CI0.64～0.92，P=0.004)。

由于胰腺癌和微環(huán)境之間可相互作用，減少間質(zhì)的含量或相關(guān)成分可能提高胰腺癌治療效果。CD40的激活被認(rèn)為是啟動抗腫瘤免疫活性的關(guān)鍵步驟。Beatty等[46]發(fā)現(xiàn)CD40激活的巨噬細(xì)胞可迅速滲入腫瘤并使腫瘤間質(zhì)減少，且在CD40激動劑的臨床前研究中得到了理想的結(jié)果。PEGPH20是聚乙二醇化重組人透明質(zhì)酸酶，能夠降低體內(nèi)透明質(zhì)酸的活性。Jacobetz等[47]在胰腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PEGPH20可以降低小鼠瘤內(nèi)的間質(zhì)滲透壓，增加新生血管的分布和提高藥物的濃度。同年Strimpakos等[48]提出了PEGPH20與吉西他濱的聯(lián)合應(yīng)用可以提高胰腺癌的治療效果。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇可經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的gp60介導(dǎo)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和經(jīng)SPARC介導(dǎo)藥物聚集。Desai等[49]發(fā)現(xiàn)它可使腫瘤內(nèi)藥物輸送效率提高33%。2013 年Von Hoff等[50]開展的Ⅲ期前瞻性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的OS優(yōu)于吉西他濱單藥組(8.5個月比6.7個月，P<0.001)，PFS(5.5個月比3.7個月，P<0.001)。

微環(huán)境對胰腺癌的影響，如同其組成成分，是錯綜復(fù)雜的。在這樣成分及其復(fù)雜的微環(huán)境中，PCCs通過何種機(jī)制對其周圍環(huán)境進(jìn)行改造，而微環(huán)境又通過何種機(jī)制促進(jìn)PCCs行使各種生物學(xué)功能，如何尋找阻斷二者相互協(xié)同作用的治療靶點(diǎn)，均需進(jìn)一步深入的研究和探討。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.017

100853 北京，解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科(葉斯斯、白莉、蘇丹、汪爭)，內(nèi)分泌與代謝科(尹雅琪)

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2015-03-26)