髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用氨甲環(huán)酸序貫抗凝血藥物的原理及意義

王兆鉞

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所衛(wèi)生部血栓與止血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，蘇州215006）

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用氨甲環(huán)酸序貫抗凝血藥物的原理及意義

王兆鉞*

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所衛(wèi)生部血栓與止血重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室血液學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心，蘇州215006）

1 止血與纖溶系統(tǒng)的基本概念與抗纖溶藥物

在生理?xiàng)l件下，人體內(nèi)的止血、凝血系統(tǒng)與抗凝血和纖維蛋白溶解（纖溶）系統(tǒng)相互制約而處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，以維持血液不斷循環(huán)流動(dòng)；小血管破損后引起的出血在幾分鐘內(nèi)就可達(dá)到生理性止血。止血機(jī)制主要包括血管收縮、血小板止血栓形成，同時(shí)凝血系統(tǒng)啟動(dòng)，生成的凝血酶使纖維蛋白原形成纖維蛋白凝塊。纖維蛋白在完成加固止血使命后逐漸溶解，使血流重新恢復(fù)正常。

纖溶系統(tǒng)包括一系列的活化因素與抑制因素，它們之間的激活與抑制作用保證了血管的完整性與功能和組織的修復(fù)。體內(nèi)纖溶系統(tǒng)的激活有兩個(gè)途徑：①內(nèi)激活途徑：凝血因子Ⅻ（FⅫ）經(jīng)接觸激活成為FⅫa，后者使激肽釋放酶原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る尼尫琶?，激活纖溶酶原為纖溶酶；②外激活途徑：組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。另一方面，體內(nèi)的抗纖溶系統(tǒng)調(diào)節(jié)了纖溶過程。纖溶酶原活化素抑制物（PAI）使纖溶酶原不能激活為纖溶酶。纖溶酶抑制物（α2-抗纖溶酶）以及凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI）也抑制了纖溶過程。在嚴(yán)重?fù)p傷與各種病理性出血過程中，生理性纖溶調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂。當(dāng)纖溶活性過強(qiáng)或抗纖溶活性減弱時(shí)可引起嚴(yán)重出血；而纖溶活性減弱或抗纖溶活性增強(qiáng)時(shí)則可誘發(fā)血栓形成。

臨床上有多種止血藥物用于出血的治療，常用的藥物有維生素K、去氨加壓素（DDAVP）、蛇毒血凝酶、重組活化因子Ⅶ與抗纖溶藥物等，可根據(jù)不同的出血原因與嚴(yán)重程度選擇性應(yīng)用?？估w溶藥物主要有抑肽酶與含賴氨酸樣結(jié)構(gòu)的止血環(huán)酸類小分子化合物（6-氨基已酸、氨甲環(huán)酸與止血芳酸）。抑肽酶為纖溶酶直接抑制劑，由于該藥可能導(dǎo)致疾?。òǒ偱２。?、嚴(yán)重過敏反應(yīng)（包括過敏性休克）與血栓并發(fā)癥，在我國(guó)與美國(guó)等多國(guó)已被禁用。因此，目前臨床實(shí)際應(yīng)用的抗纖溶藥物僅為止血環(huán)酸類。在止血過程中形成的纖維蛋白表面暴露了多個(gè)賴氨酸殘基，與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并進(jìn)一步與tPA結(jié)合，后者將纖溶酶原活化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白的水解。止血環(huán)酸類的賴氨酸類似物可與纖維蛋白的賴氨酸殘基競(jìng)爭(zhēng)性地與纖溶酶原結(jié)合，并且這種結(jié)合是不可逆性的，使纖溶酶原失去與纖維蛋白結(jié)合的能力，也不能活化為纖溶酶，從而抑制了纖溶活性，達(dá)到止血的目的[1]。臨床上主要用于阻斷全身性纖溶或抑制血管損傷部位的局部纖溶。

2 骨科大手術(shù)的靜脈血栓栓塞癥與預(yù)防

骨科大手術(shù)主要包括髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和髖部周圍骨折手術(shù)，由于靜脈損傷、靜脈血流瘀滯及血液高凝狀態(tài)，患者在術(shù)后容易發(fā)生深靜脈血栓（DVT）。骨科大手術(shù)后發(fā)生DVT的危險(xiǎn)性可高達(dá)50%[2]，顯著DVT的癥狀是下肢腫脹與疼痛，易發(fā)生血栓后綜合征。少數(shù)DVT患者的栓子脫后引起肺動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重者發(fā)生休克甚至突然死亡。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）指南規(guī)定，接受全髖關(guān)節(jié)置換或全膝關(guān)節(jié)置換的患者在術(shù)后至少10～14 d內(nèi)選用以下藥物預(yù)防血栓形成，包括低分子量肝素、利伐沙班、磺達(dá)肝癸鈉、阿哌沙班、達(dá)比加群、低劑量的普通肝素或適量維生素K拮抗劑；不應(yīng)該不用任何抗凝藥物[3]。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)也提出，在骨科大手術(shù)后給予抗凝藥物預(yù)防DVT，時(shí)間一般不少于7～10 d，必要時(shí)可延長(zhǎng)至28～35 d[2]。大量的臨床實(shí)踐已證明，骨科大手術(shù)后給予抗凝藥物可明顯降低DVT的發(fā)生率[4,5]。

3 髖、膝關(guān)節(jié)置換圍術(shù)期的高纖溶狀態(tài)與抗纖溶治療

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的失血量較大，包括顯性失血與術(shù)后的隱性失血，總失血量往往在1000m l以上，輸血率達(dá)30%～60%[6,7]。手術(shù)對(duì)血管的創(chuàng)傷，以及止

血帶引起的下肢動(dòng)脈缺血、缺氧及松開止血帶后的缺血再灌注損傷都會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放tPA，使纖溶活性明顯增高。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)顯示，髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者血漿的tPA與D-二聚體水平增高，而優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間縮短，在6 h以后逐漸恢復(fù)[8]。

幾個(gè)多中心、大規(guī)模、隨機(jī)臨床研究都證實(shí)了氨甲環(huán)酸在手術(shù)與創(chuàng)傷止血中的效果，失血量可減少1/3。CRASH-2臨床試驗(yàn)對(duì)40個(gè)國(guó)家20211例創(chuàng)傷患者的分析表明，氨甲環(huán)酸可降低出血死亡率與總死亡率（4.9%，對(duì)照組5.7%）。在創(chuàng)傷后1 h內(nèi)給藥死亡率可降低1/3，1～3 h內(nèi)給藥死亡率降低1/5，而3 h后給藥死亡率可能增高。與對(duì)照組比較，氨甲環(huán)酸無明顯副作用，也不增加血栓的發(fā)生率[9]。最近美國(guó)比較了接受氨甲環(huán)酸治療的髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者與未接受氨甲環(huán)酸的患者，氨甲環(huán)酸組需要輸血的比例明顯減少（氨甲環(huán)酸組7.7%，對(duì)照組20.1%），血栓栓塞并發(fā)癥減少（氨甲環(huán)酸組0.6%，對(duì)照組0.8%），急性腎衰竭并發(fā)癥減少（氨甲環(huán)酸組1.2%，對(duì)照組1.6%），其他合并癥也降低（氨甲環(huán)酸組1.9%，對(duì)照組2.6%）[10]。目前國(guó)際上已有數(shù)十篇前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究與薈萃分析，國(guó)內(nèi)也有大量的臨床觀察，這些結(jié)果均肯定了氨甲環(huán)酸靜脈滴注和（或）局部應(yīng)用在髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的有效性與安全性[11-13]。

4 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)應(yīng)用氨甲環(huán)酸序貫抗凝血藥物的合理性

在髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的最初6 h內(nèi)，患者表現(xiàn)為高纖溶狀態(tài)，主要的危險(xiǎn)是出血；給予氨甲環(huán)酸能抑制纖溶活性，減少了手術(shù)失血及輸血率。實(shí)驗(yàn)室檢查也反映出氨甲環(huán)酸降低了患者血漿D-二聚體水平并使縮短的優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間恢復(fù)正常[7]。氨甲環(huán)酸在體內(nèi)的半存期為3 h，主要通過腎臟排出。而血栓的危險(xiǎn)性出現(xiàn)在手術(shù)12 h以后，此時(shí)體內(nèi)的氨甲環(huán)酸的作用已消失，不會(huì)誘發(fā)血栓傾向，也不影響術(shù)后使用抗凝血藥物預(yù)防DVT。在很多生理病理過程中，機(jī)體凝血反應(yīng)有不同的變化。臨床上要根據(jù)不同時(shí)期凝血改變采取相應(yīng)的治療措施。髖、膝關(guān)節(jié)置換序貫用藥的合理性是手術(shù)3 h內(nèi)患者處于高纖溶狀態(tài)時(shí)給予氨甲環(huán)酸減少出血，而在術(shù)后6～12 h開始出現(xiàn)高凝狀態(tài)時(shí)改用抗凝藥物預(yù)防DVT的發(fā)生。這種序貫治療的優(yōu)點(diǎn)是在減少手術(shù)出血的同時(shí)降低了術(shù)后VTE的風(fēng)險(xiǎn)。

多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，氨甲環(huán)酸組患者的DVT發(fā)生率不但沒有增高反而有降低的趨勢(shì)。這是由于手術(shù)出血使機(jī)體血管收縮甚至血壓下降，小血管灌流不足是動(dòng)靜脈血栓的危險(xiǎn)因素；失血越多，血管越易閉塞。氨甲環(huán)酸減少失血，有助于維持正常血流，因此發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性反而隨之減小。此外，國(guó)內(nèi)外均有人觀察到，氨甲環(huán)酸還可使手術(shù)部位的水腫減輕。在體外實(shí)驗(yàn)中纖溶酶具有促炎作用，包括補(bǔ)體C3的激活、炎癥因子的釋放、單核細(xì)胞的活化與炎性細(xì)胞的移行。纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）增加血管通透性。氨甲環(huán)酸抑制了這些反應(yīng)，從而減輕了手術(shù)局部的炎癥與水腫[14]。

5 髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)使用氨甲環(huán)酸的注意事項(xiàng)

氨甲環(huán)酸臨床應(yīng)用已五十余年，廣泛用于各種出血，特別是伴有原發(fā)性或繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的病理過程，如胃腸道出血、婦產(chǎn)科出血、前列腺癌、嚴(yán)重肝病與晚期DIC。外科手術(shù)，如前列腺、肺、子宮、心臟、大腸與甲狀腺手術(shù)以及肝臟移植，給予抗纖溶藥物可減少失血量。在關(guān)節(jié)置換中使用抗纖溶藥物也可減少手術(shù)過程中的失血。在血友病與血管性血友病患者，抗纖溶藥可做為輔助治療與DDAVP或血漿制品合用。氨甲環(huán)酸是一種作用緩和與安全的止血藥，至今極少有血栓并發(fā)癥的報(bào)告。理論上講，任何一種有效的止血藥都有引起血栓的可能性，因此臨床上對(duì)有DVT既往史的患者應(yīng)避免給予抗纖溶藥；對(duì)有心肌梗死與高齡患者亦應(yīng)慎用。個(gè)別患者對(duì)氨甲環(huán)酸有過敏反應(yīng)，不能使用該藥。臨床醫(yī)生在應(yīng)用氨甲環(huán)酸前要參照藥物說明書，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，遇有不良反應(yīng)需及時(shí)處理。

髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)使用氨甲環(huán)酸的方法與劑量尚未統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)有個(gè)別醫(yī)師連續(xù)用藥3 d，這顯然是不合理的，可能增加術(shù)后DVT的危險(xiǎn)性。如何進(jìn)一步安全合理地用藥與提高治療效果是臨床上需要解決的一個(gè)重要問題。

[1]Mahdy AM,Webster NR.Perioperative systemic haemostatic agents.Br JAnaesth,2004,93(6):842-858.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).預(yù)防骨科大手術(shù)深靜脈血栓形成指南（草案）.中華骨科雜志,2007,27(10):790-792.

[3]Falck-Ytter Y,Francis CW,Johanson NA,etal.Prevention of VTE in orthopedic surgery patients:Antithrombotic

Therapy and Prevention of Thrombosis,9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical PracticeGuidelines.Chest,2012,141(2Suppl):e278S-e325S

[4]Liu LT,Ma BT.Prophylaxis against venous thromboembolism in orthopedic surgery.Chin JTraumatol.2006,9(4): 249-256.

[5] Levitan B,Yuan Z,Turpie AG,et al.Benefit-risk assessment of rivaroxaban versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee arthroplasty.Vasc Health Risk Manag,2014,10:157-167.

[6]Bierbaum BE,Callaghan JJ,Galante JO,et al.An analysis of bloodmanagement in patients having a total hip or knee arthroplasty.JBone JointSurg Am,1999,81(1):2-10.

[7]Lemaire R.Strategies for bloodmanagement in orthopaedic and trauma surgery.J Bone Joint Surg Br.2008,90(9): 1128-1136.

[8]B laniéA,Bellamy L,Rhayem Y,et al.Duration of postoperative fibrinolysis after total hip or knee replacement:a laboratory follow-up study.Thromb Res,2013,131(1):e6-e11.

[9]Roberts I,Shakur H,Coats T,et al.The CRASH-2 trial:a random ised controlled trial and econom ic evaluation of the effects of tranexamic acid on death,vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients.Health TechnolAssess,2013,17(10):1-79.

[10]Poeran J,Rasul R,SuzukiS,etal.Tranexam ic acid use and postoperative outcomes in patients undergoing total hip or knee arthroplasty in the United States:retrospective analysisof effectivenessand safety.BM J,2014,349:g4829.

[11]Sukeik M,Alshryda S,Haddad FS,etal.Systematic review andmeta-analysis of the use of tranexamic acid in total hip replacement.JBone Joint Surg Br,2011,93(1):39-46.

[12]A lshryda S,Sarda P,Sukeik M,etal.Tranexam ic acid in total knee replacement:a systematic review and meta-analysis.JBone Joint Surg Br,2011,93(12):1577-1585.

[13]胡旭棟,周宗科,裴福興,等.全膝關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期氨甲環(huán)酸不同使用方法的有效性和安全性.中華骨科雜志, 2014,34(6):599-604.

[14]Syrovets T,Jendrach M,Rohwedder A,et al.Plasmin-induced expression of cytokines and tissue factor in human monocytes involves AP-1 and IKKbeta-mediated NF-kappaB activation.Blood,2001,97(12):3941-3950.

2095-9958（2015）08-0 286-03

10.3969/j.issn.2095-9958.2015.04-002

江蘇省科教興衛(wèi)工程-臨床醫(yī)學(xué)中心（項(xiàng)目編號(hào)：ZX201102）；江蘇省血液病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（江蘇省科技廳生命健康專項(xiàng)-BL2012005）

**通信作者：王兆鉞，Email：zwang11@sina.com