食管癌術(shù)前放化療與術(shù)前化療：孰優(yōu)孰劣？

傅劍華

食管癌術(shù)前放化療與術(shù)前化療：孰優(yōu)孰劣？

傅劍華

中國是食管癌高發(fā)國家，外科手術(shù)是我國食管癌的主要治療手段，但單純手術(shù)對于中晚期食管癌的治療效果不盡如人意。為了提高食管癌的療效，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了多種綜合治療模式的探索，包括術(shù)前放療、術(shù)前化療、術(shù)后放療等，其中術(shù)前新輔助治療的模式特別引人關(guān)注。術(shù)前新輔助治療，包括術(shù)前放化療和術(shù)前化療，尤其是前者有望提高食管癌患者的預(yù)后。該文擬對以手術(shù)為主的食管癌新輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)行綜述。

食管癌； 新輔助治療； 外科手術(shù)

中國是食管癌高發(fā)國家，發(fā)病率與病死率均占世界的一半以上，每年新發(fā)病例25．9萬例，死亡21．1萬例，其中90%以上的食管癌患者屬于鱗癌。在我國，手術(shù)是治療食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的預(yù)后不盡如人意，ⅡA～Ⅲ期的食管鱗癌患者行單純手術(shù)切除治療的5年生存率僅為20．64%～34．00%［1－2］，多數(shù)患者在術(shù)后3年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)。中晚期食管癌單純手術(shù)的不良預(yù)后促使醫(yī)生們探索在治療方案中加入放療、化療或放化療。但從目前的研究結(jié)果顯示，術(shù)后化療［3］或術(shù)后放療［4］均未能提高食管癌患者的預(yù)后效果，術(shù)前放療［5］亦無足夠的證據(jù)證明其有效；而術(shù)前新輔助治療，包括術(shù)前放化療和術(shù)前化療，尤其是前者有望提高食管癌患者的預(yù)后效果。目前，兩種治療模式在臨床上都有應(yīng)用，術(shù)前化療似乎應(yīng)用更為廣泛，兩者誰更勝一籌？在臨床實(shí)際中如何選擇更加合理？本文擬結(jié)合近年食管癌術(shù)前新輔助治療的研究進(jìn)展作一綜述。

一、新輔助放化療和新輔助化療的機(jī)制

新輔助治療有以下優(yōu)點(diǎn)［6］：（1）腫瘤血運(yùn)完整，有利于保持靶病灶局部化療藥物強(qiáng)度和氧濃度；（2）術(shù)前患者耐受性較好，對比術(shù)后輔助治療，術(shù)前新輔助治療更容易完成；（3）可降低腫瘤病期，提高R0切除率；（4）早期消滅亞臨床遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；（5）減少術(shù)中腫瘤種植轉(zhuǎn)移；（6）術(shù)前放化療還具有互相增敏的協(xié)同作用；（7）可作為腫瘤對化療藥物體內(nèi)敏感度的評價(jià)。對于新輔助治療過程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管癌患者，有的學(xué)者歸咎于新輔助治療延誤手術(shù)切除的時(shí)機(jī)，導(dǎo)致出現(xiàn)病情進(jìn)展；也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)［7］，認(rèn)為新輔助治療2～3個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，即使首先采取手術(shù)的局部治療手段，預(yù)后可能也不佳，新輔助治療過程中的觀察也可發(fā)現(xiàn)這部分患者，使其避免接受手術(shù)的創(chuàng)傷。多年的研究顯示，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率與安全性是影響和評價(jià)新輔助治療效果的兩個(gè)關(guān)鍵因素。pCR是最為確切的評價(jià)食管癌綜合治療預(yù)后的獨(dú)立因子，pCR患者的術(shù)后5年生存率可以提高到40%～60%［8－10］。安全性主要是放療、化療毒性與圍術(shù)期的病死率，安全性保證也是提高預(yù)后的關(guān)鍵。因此，選擇應(yīng)用術(shù)前放化療或術(shù)前化療，都是需要考慮的重要因素。

二、新輔助化療

20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用以順鉑、5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－Fu）為基礎(chǔ)的術(shù)前聯(lián)合化療方案；隨后，順鉑和5－Fu聯(lián)合化療方案成為治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，有效率約40%～58%［11－15］。術(shù)前化療一般為2～3個(gè)療程，pCR率為2．5%～5%［13，15－16］，術(shù)前化療與手術(shù)之間的間歇期為2～4周。

2011年，Sjoquist等［17］報(bào)道的Meta分析，收集了從1982年至1995年的10個(gè)隨機(jī)研究（1 981例）比較新輔助化療并手術(shù)與單純手術(shù)的療效，其中7個(gè)研究入組鱗癌患者，1個(gè)研究入組腺癌患者，另外2個(gè)研究鱗癌和腺癌患者都入組。該Meta分析選擇2年生存率進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果表明術(shù)前化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．87，95%CI為0．79～0．96，P ＝0．005）；進(jìn)一步分層分析顯示，術(shù)前化療可降低腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．83，95%CI為0．71～0．95；P＝0．01），但未能降低鱗癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．92，95%CI為0．81～1．04，P＝0．18）。以上結(jié)果提示，術(shù)前化療對于食管腺癌的患者療效更為確切。關(guān)于圍術(shù)期病死率，該文獻(xiàn)對比單純手術(shù)組與新輔助化療組之間的差異，結(jié)果顯示新輔助化療并未增加患者的圍術(shù)期病死率。術(shù)前化療具有不良反應(yīng)少、患者較易耐受、安全性較高的優(yōu)點(diǎn)，在一般的治療中心較易開展，但對比術(shù)前放化療，其有效率與pCR率均較低。因此，近年來較少見術(shù)前化療的Ⅲ期臨床研究，更多的研究關(guān)注術(shù)前放化療的療效。

日本JCOG 9907研究結(jié)果顯示，術(shù)前化療組的5年生存率顯著高于術(shù)后化療組。而JCOG 9204研究則顯示，術(shù)后化療可改善有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。因此，日本推薦術(shù)前順鉑＋5－FU聯(lián)合手術(shù)作為Ⅱ～Ⅲ期鱗癌患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。進(jìn)入上世紀(jì)90年代后期，隨著紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、奈達(dá)鉑等新一代化療藥物的開發(fā)應(yīng)用，亦應(yīng)用于食管癌的新輔助化療。Polee等［18］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，運(yùn)用紫杉醇＋順鉑（紫杉醇180mg／m2i．v．d．d1和順鉑60mg／m2i．v．d．d1，每14天）的新輔助化療方案治療50例食管癌患者（47例鱗癌和3例腺癌），ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不詳，患者接受3個(gè)療程化療，有效的患者再接受3個(gè)療程化療，之后進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果顯示化療有效率為59%，中位生存期（median survival time，MST）為20個(gè)月，1年生存率68%，3年生存率30%。

三、新輔助放化療

近年來，食管癌的術(shù)前放化療越來越受關(guān)注。從治療后的pCR率來評價(jià)，術(shù)前放化療的療效優(yōu)于術(shù)前化療，目前的研究表明術(shù)前放化療的pCR率可以達(dá)到20%～35%［19］。

2011年Sjoquist等［17］的Meta分析也比較了新輔助放化療并手術(shù)與單純手術(shù)的療效，收集了從1983年至2004年的12個(gè)隨機(jī)研究（1 854例），其中7個(gè)研究入組鱗癌患者，1個(gè)研究入組腺癌患者，另外5個(gè)研究鱗癌和腺癌患者均入組。該文獻(xiàn)結(jié)果表明，術(shù)前放化療可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．78，95%CI為0．70～0．88，P＜0．0001），提高2年生存率為8．7%。進(jìn)一步分層分析顯示，術(shù)前放化療既可降低腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．75，95% CI為0．59～0．95，P＝0．02），但也能降低鱗癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR為0．80，95%CI為0．68～0．93，P＝0．004）。由此可見，對于食管鱗癌，術(shù)前放化療的療效優(yōu)于術(shù)前化療，而且該Meta分析選擇了2年生存率進(jìn)行評價(jià)，如果應(yīng)用3年或5年生存率，術(shù)前放化療的優(yōu)勢可能更為明顯。關(guān)于圍術(shù)期病死率，該文獻(xiàn)對比單純手術(shù)組與新輔助放化療組之間的差異，結(jié)果顯示新輔助放化療并未增加患者的圍術(shù)期病死率。然而，該Meta分析的依據(jù)主要來源于20世紀(jì)90年代的臨床研究，僅反映了當(dāng)時(shí)的診治水平，普遍存在以下問題：術(shù)前分期不準(zhǔn)確，缺乏食管超聲內(nèi)鏡、胸腹CT、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography，PET）／CT等有效手段；入組條件未限制分期，新輔助治療可能對于局部晚期食管癌患者的作用更大；化療方案多為順鉑聯(lián)合5－Fu等傳統(tǒng)藥物，放射技術(shù)多為常規(guī)照射，各研究之間放療劑量各異；各研究之間手術(shù)方式不同，缺乏對區(qū)域淋巴結(jié)清掃的重視。目前，從檢查手段、化療藥物、放療技術(shù)、外科技術(shù)都有很大的發(fā)展，亟待新的高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步明確術(shù)前放化療的作用。

2004年荷蘭啟動的CROSS研究進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)前放化療的療效［20］。該研究是對比術(shù)前放化療并手術(shù)與單純手術(shù)治療食管癌和食管胃交界癌的Ⅲ期隨機(jī)對照研究，該項(xiàng)目共隨機(jī)入組368例T2－3N0－1M0期的患者，最終納入分析366例，其中腺癌275例，鱗癌84例，大細(xì)胞癌7例，術(shù)前放化療組采用紫杉醇＋卡鉑方案每周化療，同期放療總劑量41．4Gy。該研究結(jié)果顯示：術(shù)前放化療組的pCR率為29%，R0切除率為92%，而單純手術(shù)組僅為69%，術(shù)前放化療組的MST明顯長于單純手術(shù)組（49．4個(gè)月和24．0個(gè)月），術(shù)前放化療組的總生存率優(yōu)于單純手術(shù)組（HR為0．657，95%CI為0．495～0．871，P＝0．003）。兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒有明顯差異，最常見的是肺部并發(fā)癥（試驗(yàn)組發(fā)生率為46%；對照組發(fā)生率為44%）和吻合口瘺（試驗(yàn)組發(fā)生率為22%，對照組發(fā)生率為30%）。兩組患者的圍術(shù)期病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（試驗(yàn)組為6%，對照組為7%）。該研究中大部分患者為腺癌，鱗癌患者僅占23%；雖然亞組分析顯示，術(shù)前放化療也可以提高鱗癌患者的總生存，但該組鱗癌患者例數(shù)較少，統(tǒng)計(jì)效能不高。因此，目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指引，針對局部晚期食管腺癌首選推薦術(shù)前放化療，而對于局部晚期鱗癌同時(shí)推薦術(shù)前放化療與單純手術(shù)。在食管鱗癌高發(fā)的中國，采用術(shù)前放化療的食管癌患者仍為少數(shù)，主要也是因?yàn)槿狈Ω呒墑e的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍有待于進(jìn)一步研究。

中山大學(xué)腫瘤防治中心自2007年開展Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究［21］，合作中心包括上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、天津腫瘤醫(yī)院、汕頭大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院、浙江省臺州醫(yī)院和四川省腫瘤醫(yī)院。入組ⅡB期和Ⅲ期胸段食管鱗癌患者，隨機(jī)分組為試驗(yàn)組（術(shù)前放化療組）與對照組（單純手術(shù)組）。試驗(yàn)組術(shù)前放化療方案：去甲長春堿聯(lián)合順鉑化療，同期采用常規(guī)分割放療2．0Gy／d，每周5d，總量40Gy；放化療結(jié)束4～6周后，施行三切口食管癌切除術(shù)；對照組患者直接接受手術(shù)。該項(xiàng)目2011年中期分析主要評價(jià)術(shù)前放化療并手術(shù)的近期療效與安全性［22］，結(jié)果顯示已入組患者123例，試驗(yàn)組54例，對照組69例。術(shù)前放化療并手術(shù)的近期療效十分確切，術(shù)前放化療的臨床有效率（PR＋CR）高達(dá)90．7%，試驗(yàn)組的R0切除率高于對照組（96．0%和85．5%，P＝0．015），pCR率為29．6%。術(shù)前放化療對患者有明顯的降期療效。生存分析結(jié)果顯示：術(shù)前放化療有延長總生存與無瘤生存的趨勢。隨著該研究的進(jìn)一步開展，有望取得陽性結(jié)果。此次中期分析結(jié)果也證實(shí)了術(shù)前放化療方案的安全性，術(shù)前放化療并沒有增加試驗(yàn)組的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率，全組患者均未出現(xiàn)治療期間死亡。中國學(xué)者往往十分關(guān)心術(shù)前放化療會否增加手術(shù)的難度，筆者有幸參與了此項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療其實(shí)降低了手術(shù)難度，放化療后放射野內(nèi)軟組織比較致密，但耐心分離，其正常解剖層次依然存在；同時(shí)，新輔助治療后腫瘤退縮，有利于術(shù)中暴露與操作；放化療后放射野微血管閉塞，減少了出血，解剖層次更加清楚，而且應(yīng)盡可能讓吻合口的位置處于放射野以外或邊緣，以有利于吻合口愈合，減少吻合口漏的發(fā)生。

四、如何選擇新輔助治療

綜上所述，術(shù)前放化療的有效率和pCR率均高于術(shù)前化療。Sjoquist等［17］的Meta分析也將術(shù)前放化療與術(shù)前化療的生存獲益進(jìn)行了間接比較，入組了2 220例食管癌患者，其中1 079例接受術(shù)前放化療，1 141例接受術(shù)前化療，結(jié)果顯示術(shù)前放化療似乎優(yōu)于術(shù)前化療（HR為0．88，95%CI為0．76～1．01，P＝0．07）。目前，術(shù)前放化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加充分。對于可切除的局部晚期食管癌（cT1－3N＋M0），選擇術(shù)前放化療更有望延長患者的長期生存。

然而，術(shù)前放化療在推廣過程中有一定困難，主要原因在于放化療毒性的控制，放療與化療毒性的疊加。如果毒性過大，不但會導(dǎo)致放化療過程中急性不良反應(yīng)的增大與增加，急性不良事件發(fā)生率增加，放化療劑量減少，患者依從性下降，圍術(shù)期并發(fā)癥增多，甚至圍術(shù)期病死率增加，從而抵消了術(shù)前放化療所帶來的生存獲益。美國康奈爾醫(yī)學(xué)院的Stiles等［23］的回顧性研究對比了新輔助放化療與新輔助化療，共入組了261例食管癌患者，其中新輔助放化療62例，新輔助化療199例，結(jié)果顯示新輔助放化療組的pCR率高于新輔助化療組（30%和6%），但兩者的總生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而新輔助放化療組的圍術(shù)期病死率高于新輔助化療組（6% 和2%，P＝0．06），術(shù)后90d內(nèi)病死率也高于新輔助化療組（11%和4%，P＝0．03）。法國的Ⅲ期臨床試驗(yàn)FFCD9901［24］，比較了術(shù)前放化療并手術(shù)與單純手術(shù)對于Ⅰ期或Ⅱ期食管癌的療效，術(shù)前放化療組采用5－FU＋順鉑每4周方案化療，同期放療，總劑量45Gy。結(jié)果顯示：術(shù)前放化療組的圍術(shù)期病死率幾乎是單純手術(shù)組的3倍（11．1%和3．4%，P＝0．049），而且該研究入組病例Ⅰ期和ⅡA期患者占72．3%，入組緩慢，原計(jì)劃3年內(nèi)入組380例患者，最終經(jīng)歷9年才入組了195例患者，最終兩組的總生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中放化療毒性控制不當(dāng)、入組病例選擇早期為主是其重要原因。

綜上所述，術(shù)前放化療對于治療中心的診療水平要求很高，需要具備治療前評估、放療、外科、營養(yǎng)、圍術(shù)期治療、病理等高水平平臺，并且要求各部門密切合作，學(xué)習(xí)曲線較長，難以在短時(shí)間內(nèi)迅速推廣。而且術(shù)前放化療難以用于邊緣性可切除或難以R0切除的局部晚期食管癌，如腫瘤可能外侵或廣泛多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主要原因包括可能需全縱隔＋腹野照射、放射野過大、患者難以耐受、嚴(yán)重吞咽困難、營養(yǎng)狀況差、卡氏（Karnofsky，KPS）評分低于90；如果患者完成術(shù)前放化療后仍難以R0切除，會對隨后的根治性放化療帶來技術(shù)上的困難。

相比而言，術(shù)前化療學(xué)習(xí)曲線較短，不良反應(yīng)較小，在各種水平的治療中心較易開展，而且對于邊緣性可切除或難以R0切除的局部晚期食管癌，術(shù)前化療更加適合，有效率約40%～50%，可為患者爭取R0切除，即使之后仍無法手術(shù)，也便于進(jìn)行隨后的根治性放化療。日本在2012年啟動了JCOG1109研究，比較新輔助化療與新輔助放化療對食管鱗癌的療效。愛爾蘭在2013年啟動了ICORG 10－14研究，比較新輔助化療與新輔助放化療對食管腺癌和食管胃交界腺癌的療效。這兩個(gè)Ⅲ期臨床研究的結(jié)果將更有助于優(yōu)化我們的治療選擇。

近來有學(xué)者開始探索將術(shù)前化療與術(shù)前放化療相結(jié)合，希望通過PET檢測腫瘤對化療的敏感性，從而優(yōu)化過程中的化療方案來提高療效。如剛啟動的CALGB／Alliance trial研究（NCT01333033），入組局部晚期食管腺癌與食管胃交界腺癌?；颊咧委熐跋扔肞ET評價(jià)病灶，首先接受卡鉑聯(lián)合紫杉醇或mFOLFOX－6方案化療兩個(gè)療程，之后再次用PET評價(jià)療效。對于敏感的患者，則采用原化療方案接受同期放化療與手術(shù)；對于不敏感的患者，則改用另一化療方案接受同期放化療與手術(shù)，其主要研究目的在于提高不敏感患者亞組的pCR率。

五、術(shù)前新輔助治療的原則

針對我國食管鱗癌高發(fā)的實(shí)際情況，由中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會2011編輯出版的《中國食管癌規(guī)范化診治指南》中提出以下建議［25］：治療前臨床分期為T3N0M0、T1－2伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、T3－4伴或不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鱗癌患者，可采用術(shù)前放化療；但如何在治療前能預(yù)先識別患者的治療效應(yīng)，即實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，有待于分子生物學(xué)或相關(guān)基因的研究。鑒于術(shù)前化療的作用尚無定論，建議有條件的單位可以開展臨床試驗(yàn)以明確其作用。

術(shù)前放化療方案推薦：鉑類（順鉑、奈達(dá)鉑、草酸鉑）、5－Fu或卡培他濱、長春瑞濱、紫杉醇或多西紫杉醇，兩藥聯(lián)合，3周重復(fù)1次，共2個(gè)療程；同期進(jìn)行放療，臨床靶區(qū)（clinicaltargetvolume，CTV）放射劑量為40Gy（36～46Gy）。

術(shù)前放化療中治療相關(guān)的急性毒性來自照射區(qū)內(nèi)部（如食管和胃黏膜、肺、心臟）和外部（如骨髓）快速分裂細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。血液系統(tǒng)毒性是最常見的毒性，主要是影響治療的時(shí)限，基本上為可逆性毒性，同時(shí)應(yīng)注意肺、食管和心臟的毒性。

因此，由中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會2011編輯出版的《中國食管癌規(guī)范化診治指南》，已將術(shù)前新輔助治療提到重要的地位。

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Neoadjuvant chemoradiotherapy versus neoadjuvant chemotherapy for resectable esophageal cancer：which is better？

FU Jianhua．Department of Thoracic Oncology，Cancer Center，Sun Yat－Sen University；Guangdong Esophageal Cancer Institute，Guangzhou 510060，China

Fu Jian－h(huán)ua，Email：fujh＠sysucc．org．cn

In China，the incidence of esophageal cancer is rather high．For patients with resectable esophageal cancer，surgery is the standard treatment．However，the overall survival of patients with locally advanced esophageal cancer remains low，which highlights why further advances of combined therapy are so desperately needed．Among the multimodality treatments，the most promising strategy to improve the prognosis of advanced esophageal cancer is preoperative chemoradiation followed by surgery．The aim of this article is to provide a complete review of the current status of esophageal cancer treatment with the addition of neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy to the surgical management of resectable disease．

Esophageal cancer； Neoadjuvant therapy； Surgical procedures，Operative

2015－03－04）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2015．02．002

510060 廣州，中山大學(xué)腫瘤防治中心；廣東省食管癌研究所

傅劍華，Email：fujh＠sysucc．org．cn

傅劍華．食管癌術(shù)前放化療與術(shù)前化療：孰優(yōu)孰劣？［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2015，2（2）：83－87．