肺腺癌的臨床特點及預后分析

楊為貴馬華玲

肺腺癌的臨床特點及預后分析

楊為貴1馬華玲2

目的 分析手術切除肺腺癌的臨床病理特點及預后情況，探討肺腺癌的預后因素。方法回顧性分析接受手術的109例肺腺癌患者的臨床資料，將臨床病理特點進行單因素分析，單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析。結(jié)果 109例肺腺癌患者的術后5年生存率為44．0%（48／109），COX回歸單因素分析顯示腫瘤大?。é?＝8．995，P＝0．003）、淋巴結(jié)狀態(tài)（χ2＝12．727，P＝0．000）、TNM分期（χ2＝39．544，P＝0．000）、殘端有無癌殘留（χ2＝35．551，P＝0．000）、PCNA表達情況（χ2＝5．441，P＝0．020）影響患者的生存時間。COX回歸多因素分析顯示腫瘤大小、TNM分期、支氣管殘端有無癌殘留是肺腺癌的獨立預后因素（P＜0．05）；術后輔助化療是Ⅱ期和Ⅲ期患者的預后影響因素（χ2＝11．299，P＝0．001）。結(jié)論 腫瘤大小、TNM分期高、外科手術切除不完全是肺腺癌預后差的重要影響因素；Ⅱ期和Ⅲ期患者能夠從術后輔助化療中獲益。

肺腫瘤； 肺腺癌； 單因素分析； 多因素分析； 預后

非小細胞肺癌的發(fā)病率及病死率逐年升高，現(xiàn)已成為惡性腫瘤中致命的頭號殺手。肺腺癌作為最常見的肺癌組織學類型，發(fā)病率呈上升趨勢［1］，雖經(jīng)多年努力，肺腺癌在我國的生存率仍無顯著提高，已成為研究的焦點［2］。本研究通過收集109例行完全性切除手術的肺腺癌患者的臨床資料，分析其臨床病理特點和遠期生存情況，并探討預后的影響因素。

資料與方法

一、病例來源

收集1998年1月至2012年1月在武漢市華潤武鋼總醫(yī)院行完全性手術切除的109例肺腺癌的臨床資料。入選條件：（1）均經(jīng)病理學確診及臨床隨訪資料完整；（2）病理組織經(jīng)蘇木精－伊紅（HE）染色后由兩位病理學專家進一步確診腫瘤的分化程度。

二、臨床資料

109例肺腺癌患者中男性76例，女性43例；年齡41～77歲。其中高分化腺癌32例，中－低分化腺癌77例；依照國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）1997年制定的分期標準，ⅠA＋ⅠB期43例，ⅡA＋ⅡB期39例，ⅢA＋ⅢB期27例；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移49例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60例；支氣管殘端有癌6例，支氣管殘端無癌103例。全部病例術前均未經(jīng)放療或化療。治療方法：采用手術方式的外科治療，具體為解剖性肺葉切除術＋系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術86例，全肺切除術＋系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術6例，袖式切除術＋系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術7例，肺段切除術＋系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術10例。

三、組織學及免疫組織化學檢查

所有病例的病理診斷嚴格按照WHO病理與遺傳學分類及診斷標準，所用入選病例均有CK8／18陽性表達，并行增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）免疫組織化學法檢測。PCNA以細胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性；至少計數(shù)500個腫瘤細胞，計算陽性細胞百分比，陽性率＞20%為陽性。

四、隨訪

采用電話或門診隨訪患者出院后的情況，隨訪時間從患者出院后至2014年12月31日，生存時間以月為單位表示。

五、統(tǒng)計學分析

應用SPSS 18．0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線，采用Log－rank檢驗比較組間生存曲線的差別。多因素分析采用Cox比例風險模型，運用Forward LR法對變量進行篩選，腫瘤導致的死亡為終點事件。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、總生存曲線

截至隨訪日期，109例肺腺癌患者中有61例死亡，48例截尾，平均生存時間為52個月，中位生存時間為48個月；1、3、5年的生存率分別為89．0% （97／109）、73．4%（80／109）和44．0%（48／109）（圖1）。

圖1 109例肺腺癌患者的總生存曲線

二、單因素生存分析

采用kaplan－Meier分析法，納入單因素分析的臨床特征有性別、年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、TNM分期、腫瘤分化程度、支氣管殘端有無癌殘留、PCNA表達和手術方式。結(jié)果顯示：腫瘤最大徑＞3cm的患者生存時間顯著短于腫瘤最大徑≤3cm的患者（χ2＝8．995，P＝0．003）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存時間顯著短于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者（χ2＝12．727，P＝0．0000）；隨著患者TNM分期的升高，患者的生存時間顯著縮短（χ2＝39．544，P＝0．000）；支氣管殘端有癌殘留的患者生存時間顯著短于支氣管殘端無癌殘留的患者（χ2＝35．551，P＝0．000）；PCNA表達陽性的患者生存時間顯著短于PCNA表達陰性的患者（χ2＝5．441，P＝0．020）。但患者的性別、年齡、分化程度及手術方式與肺腺癌患者的生存時間無關（P＞0．05）（表1）

表1 109例肺腺癌患者預后因素的單因素分析

二、術后輔助化療對預后的影響

將43例病理分期為Ⅰ期的患者剔除后，分析66例Ⅱ＋Ⅲ期患者術后輔助化療與預后的關系，結(jié)果顯示接受化療的患者生存時間顯著優(yōu)于未接受化療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝11．299，P＝0．001）（圖2），提示術后輔助化療是Ⅱ＋Ⅲ期患者的預后影響因素。

圖2 接受和未接受術后化療的Ⅱ＋Ⅲ期肺腺癌患者的生存曲線比較

三、多因素生存分析

將單因素分析中與患者生存時間相關的因素納入COX比例風險模型，結(jié)果顯示：腫瘤大小、TNM分期、支氣管殘端有無癌殘留是肺腺癌的獨立預后因素；而患者的淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、PCNA表達不是肺腺癌的獨立預后因素（表2）。

表2 109例肺腺癌Cox模型多因素分析結(jié)果

討 論

本研究結(jié)果顯示肺腺癌患者的5年生存率為44．0%，與2015年裴寶祥等［3］報道的術后5年生存率（41．4%）大致相同，而明顯高于2009賈斌等［4］報道的術后5年生存率（25．3%）。我們認為可能與近年來低劑量胸部CT應用可以早期發(fā)現(xiàn)肺癌有關（本組研究資料中Ⅰ期肺腺癌比例較大），還有可能與目前靶向治療［5］的應用極大提高了肺腺癌患者的生存率有關。

本研究中生存分析顯示腫瘤最大徑＞3cm的患者生存時間顯著短于腫瘤最大徑≤3cm的患者，該結(jié)果與Xu等［6］對ⅠB期肺腺癌的研究結(jié)果相一致；腫瘤具有豐富的血供和大量的血管，腫瘤增大的過程就是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程，腫瘤越大越容易通過血道和淋巴道轉(zhuǎn)移，預后就越差，肺腺癌腫瘤大小是評估肺腺癌預后的獨立影響因素。分析結(jié)果還顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存時間顯著短于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，且隨著患者TNM分期的升高生存時間顯著縮短，PCNA表達陽性的患者生存時間顯著短于PCNA表達陰性者，與文獻［7］報道的研究結(jié)果相一致，提示TNM分期、淋巴結(jié)狀態(tài)和PCNA表達相對于其他臨床病理因素對于肺腺癌患者的預后具有更大的影響。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一直被認為是影響肺癌預后的重要危險因素［8］，手術應該行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，包括淋巴結(jié)、軟組織及脂肪的整塊切除，達到完全性切除手術的淋巴結(jié)清掃標準。國際肺癌分期委員會［9］在肺癌完全性切除手術標準中指出：需進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，包括肺葉淋巴結(jié)、葉間（或段）淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)、縱隔淋巴結(jié)、切除肺葉的邊緣淋巴結(jié)；切除的最高組淋巴結(jié)鏡下陰性。系統(tǒng)性胸內(nèi)淋巴結(jié)清掃可對肉眼觀察未見明顯異常，但已發(fā)生微轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)進行清掃，可最大限度減少肺癌細胞。PCNA作為DNA聚合酶的輔助蛋白，能夠客觀地反映惡性增殖分數(shù)和生長速度。有研究［10］認為PCNA在一定程度上反映了腫瘤的惡性程度，對于分析判斷腫瘤的預后有重要意義。分析結(jié)果還顯示支氣管殘端有癌殘留的患者生存時間顯著短于支氣管殘端無癌殘留者，提示手術的徹底性對于肺腺癌患者的預后意義亦較大，故提倡手術治療肺腺癌時應盡可能切除病灶。如有條件，術中行快速冰凍切片檢查，了解支氣管殘端有無癌殘留。如果提示切緣癌殘留，應當擴大切除范圍；如條件欠缺，對支氣管切緣有癌殘留的患者，常規(guī)行輔助性放療。Pitz等［11］在肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)女性患者的生存時間顯著長于男性患者。本研究結(jié)果也顯示肺腺癌女性患者的生存時間確實長于男性患者，但差異無統(tǒng)計學意義，可能與本研究樣本量小有關，需要進一步擴大樣本量和中心點研究來證實。本研究結(jié)果還顯示，術后輔助化療能明顯提高Ⅱ～Ⅲ期患者的生存時間，而術后輔助化療對Ⅰ期患者的生存時間無明顯影響。Suehisa等［12］對12項肺癌術后輔助化療研究做的Meta回歸分析顯示，術后輔助化療將ⅠB、Ⅱ、Ⅲ期患者的5年生存率提高了5%～10%，而ⅠA期患者并不能從術后輔助化療中獲益，相反化療的不良反應可能會增加非肺癌相關的死亡風險。因本研究樣本中ⅠB期病例較少，統(tǒng)計分析顯示輔助化療對其無明顯影響。Padda等［13］和Sun等［14］認為對于切除的ⅠB期肺癌病例應進行個體化化療，例如伴表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的需要靶向化療，形態(tài)學特征具有實性型和微乳頭樣型容易發(fā)生轉(zhuǎn)移需要術后化療。

總之，手術是治療肺腺癌的主要手段之一，通過手術可以明確肺腺癌病理診斷和臨床分期，為判斷預后及指導下一步治療提供了有力依據(jù)。腫瘤大小、TNM分期高、外科手術切除不完全是肺腺癌預后差的重要影響因素；Ⅱ或Ⅲ期患者能夠從術后輔助化療中獲益。提高肺腺癌生存率的根本是早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。

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Clinical characteristics and prognostic analysis of lung adenocarcinoma

Yang Weigui，Ma Hualing2．1Department of Thoracic Cardiovascular Surgery，2Department of Pathology，WISCO General Hospital，Wuhan 430080，China

Yang Weigui，Email：Yangwg08＠aliyun．com

Objective To investigate the clinicopathological characteristics and prognosis of lung adenocarcinoma undergoing resection，and explore the its prognostic factors．Methods The clinical data of 109cases of lung adenocarcinoma undergoing resection were retrospectively reviewed．Univariate analysis of clinicopathological characteristics was performed，and the statistically significant factors were included in multivariate analysis．Results For the 109cases of lung adenocarcinoma，the overall 5－year survival was 44．0%（48／109）．Univariate analysis revealed that tumor size（χ2＝8．995，P＝0．003），lymph node status（χ2＝12．727，P＝0．0000），TNM stage（χ2＝39．544，P＝0．000），surgical margin （χ2＝35．551，P＝0．000）and expression of PCNA（χ2＝5．441，P＝0．020）influenced survival time．Multivariate analysis indicated that tumor size，TNM stage，and surgical margin were independent prognostic factors of lung adenocarcinoma（P＜0．05），and postoperative chemotherapy was prognostic factors of stageⅡandⅢlung adenocarcinoma（χ2＝11．299，P＝0．001）．Conclusion Tumor size，higher TNM stage and positive surgical margin may be important factors of unfavorable prognosis of lung adenocarcinoma，and patients with stageⅡandⅢlung adenocarcinoma may gain benefits from postoperative adjuvant chemotherapy．

Lung neoplasm； Lung adenocarcinoma； Univariate analysis； Multivariate analysis； prognosis

2015－03－20）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2015．02．008

430080 湖北省武漢市華潤武鋼總醫(yī)院心胸外科1，病理科2

楊為貴，Email：yangwg08＠aliyun．com

楊為貴，馬華玲．109例肺腺癌的臨床特點及預后分析［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2005，2（2）：114－118．