通竅祛瘀湯有效成分固體分散體吸濕性研究

馮乾坤，姚 璠，國 坤，曾凡帥，趙為民，王 沛*

(1.長春中醫(yī)藥大學，長春130117;2長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春130021)

固體分散體［1］是指將分散體基質(如乙基纖維素等)在乙醇中溶解，使分散體基質的網狀結構溶解在其中，加入欲溶藥物混勻，再將乙醇溶劑蒸發(fā)，此時藥物以分子或微晶狀態(tài)包埋在分散體基質的網狀骨架中，有效成分處于高度分散狀態(tài)。這種高度分散狀態(tài)可以使難溶性的有效成分的溶出改善，同時由于載體材料的水不溶性，藥物釋放主要從被包埋的網狀骨架中擴散，藥物的釋放與其本身的理化性質關系不大，而與載體本身的性質和用量有關［2-3］。

中藥復方中的有效成分溶解性不同、體內吸收程度各異［4-5］。如將中藥復方經提取制備成為固體分散體即可提高其中有效成分的溶解性，以達到提高生物利用的目的［6］，為此，筆者對其吸濕性能進行了考察，報告如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 SHB-3型循環(huán)水多用真空泵(鄭州杜甫儀器廠)，UV-9100型紫外分光光度儀(北京瑞利分析儀器公司)，F(xiàn)W-100型高速萬能粉碎機(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)，AL-204型分析天平(上海梅特勒公司)，W201-S恒溫水浴鍋(上海申生科技有限公司)，磁力攪拌器JJ-1型定時電動攪拌器(鄭州杜甫儀器廠)，離心機型號D-37520(德國Kenbrog公司)。

1.2 試藥 微晶纖維素(天津市博迪化工有限公司)，聚乙烯吡咯烷酮(北京奧博星生物技術責任有限公司)，聚乙二醇(北京奧博星生物技術責任有限公司)，乙醇、分析純(北京化工廠)，乙基纖維素(北京奧博星生物技術責任有限公司)。

2 方法與結果

2.1 通竅祛瘀湯有效成分的提取 采用水提醇沉的方法提取通竅祛瘀中藥組方中的有效成分。具體工藝如下:取處方量的通竅祛瘀組方各味中藥，浸泡30 min，加水6倍量，煎煮至沸，保持微沸60 min，分出煎液;反復2次，合并煎液，濃縮至流浸膏，靜止至室溫，加乙醇至含醇量60%，靜止過夜;取上清液減壓回收乙醇，母液噴霧干燥，得提取粉末［7］。

2.2 分散體的制備 將藥粉加入95%乙醇溶解，并與熔融的載體材料混合均勻并用磁力攪拌器攪拌，攪拌均勻后蒸去乙醇，置于水浴45℃加熱蒸干，冷卻固化。將固體分散體粉碎過篩。

2.3 吸濕性試驗 吸濕是固體藥劑的重要特性。固體藥物的吸濕性影響物料的流動性和穩(wěn)定性，控制臨界相對濕度可以避免物料在成型過程中吸濕所造成成型困難［8-9］。對固體制劑產生影響的水分，可以包括兩個方面，一是藥物暴露在空氣中時接觸到空氣中的水分，二是藥物本身的含水量。由于包裝、儲存、生產工藝或劑型不合適，導致制劑吸濕而產生固結、流動性降低、潮解、晶型改變等，進而使制劑中有效成分含量下降、顏色變化、組分間產生配伍變化。所以，忽視吸濕對藥物的影響，就可能影響制劑的操作、臨床療效的發(fā)揮。

2.3.1 提取粉末、分散體在空氣中吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分［10-11］，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，露置于空氣中6 d，環(huán)境溫度為室溫(18 ℃)，分別于 1、2、3、4、5、6 d 稱量其重量，見表1～表2，計算出提取物粉末、分散體吸濕量并繪制吸濕曲線。見圖1。

提取粉末與制成分散體的提取粉末在空氣中吸濕曲線相比，可以看出提取粉末在制備成分散體后，由于提取粉末被輔料包裹，吸濕量明顯下降，有效的減少藥效成分暴露在空氣中的概率，從而大大的降低了其吸濕量。

2.3.2 提取粉末、分散體在75%相對標準濕度下的吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分［12-13］，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，置于密閉圓柱形層析缸中，同時放入裝有飽和氯化鈉溶液的小燒杯。保持環(huán)境溫度 20 ℃，分別于 1、2、3、4、5、6 d稱量其重量，計算出其吸濕量并繪制吸濕曲線，見表3～表4，見圖2。

表1 提取物粉末在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表1 提取物粉末在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 6.05 ±0.822 6.65 ±0.121 6.75 ±0.498 7.16 ±0.時間252 7.89 ±0.566 8.44 ±0.761 8.56 ±0.803吸濕/% 0.00 9.91 ±2.120 11.57 ±4.140 18.34 ±3.891 30.41 ±2.866 39.50 ±5.672 41.48 ±4.361

表2 分散體在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表2 分散體在空氣中的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.45 ±0.086 5.65 ±0.072 5.95 ±0.098 6.16 ±0.時間102 6.19 ±0.066 6.24 ±0.101 6.26 ±0.093吸濕/% 0.00 3.67 ±0.120 9.17 ±0.140 13.03 ±0.89 13.57 ±0.86 14.49 ±0.67 14.86 ±0.73

表3 提取粉末在75%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表3 提取粉末在75%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.85 ±0.086 6.45 ±0.072 7.16 ±0.098 8.08 ±0.時間102 8.48 ±0.066 9.29 ±0.101 9.42 ±0.093吸濕/% 0.00 10.25 ±0.12 22.39 ±0.14 38.12 ±0.89 44.95 ±0.86 58.80 ±0.67 61.03 ±0.73

表4 分散體在75%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表4 分散體在75%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.76 ±0.086 6.26 ±0.072 6.45 ±0.098 6.76 ±0.時間102 6.95 ±0.066 7.12 ±0.101 7.24 ±0.093吸濕/% 0.00 8.68 ±0.120 11.98 ±0.140 17.36 ±0.8920.66 ±0.86 23.61 ±0.67 25.69 ±0.73

提取粉末在制備成為分散體后，與提取粉末在吸濕性方面存在很大差別，提取粉末在制備成分散體后，提取粉末被輔料包裹，使吸濕量明顯降低，而且也沒有出現(xiàn)解吸附的現(xiàn)象。

2.3.3 提取粉末、分散體在92.5%相對標準濕度下的吸濕性試驗 稱取同一批(批號:20130210)復方中藥組方提取物和同一批(批號:20130311)分散體各6分，分別置于稱量瓶中，精密稱量后，置于密閉圓柱形層析缸中，同時放入裝有飽和硫酸鉀鈉溶液的小燒杯。保持環(huán)境溫度 20 ℃，分別于 1、2、3、4、5、6 d稱量藥粉重量，計算出藥粉吸濕量并繪制吸濕曲線，見表5～表6，見圖3。

表5 提取粉末在92.5%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表5 提取粉末在92.5%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.88 ±0.086 6.65 ±0.072 7.26 ±0.098 7.68 ±0.時間102 8.43 ±0.066 8.96 ±0.101 9.04 ±0.093吸濕/% 0.00 13.26 ±0.120 23.47 ±0.140 30.61 ±0.89 43.37 ±0.86 52.38 ±0.67 53.74 ±0.73

表6 分散體在92.5%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

表6 分散體在92.5%相對標準濕度下的吸濕數(shù)據(jù)(±s，n=6)

/d 0 1 2 3 4 5 6樣品重/g 5.66 ±0.086 6.25 ±0.072 6.45 ±0.098 6.87 ±0.時間102 7.19 ±0.066 7.24 ±0.101 7.28 ±0.093吸濕/% 0.00 10.42 ±0.120 13.96 ±0.140 21.38 ±0.89 27.03 ±0.86 27.93 ±0.67 28.62 ±0.73

圖1 提取粉末、分散體在空氣中的吸濕曲線

圖2 提取粉末、分散體在75%濕度條件下的吸濕曲線

圖3 提取粉末、分散體在92.5%濕度條件下的吸濕曲線

試驗結果顯示提取粉末的吸濕性強與制備成分散體的提取粉末，與2.3.2項下在75%相對標準濕度下的吸濕性試驗結果一致。從而得出，提取粉末制備成為分散體后明顯的抑制了提取物的吸濕，降低了提取粉末的吸水量，延緩有效成分因水解所帶來的藥效降低和藥品變質等因素。

3 小結

分散體的制備通?？捎行У貙崿F(xiàn)包裹的藥物粒徑減小，藥物由結晶形態(tài)變成非結晶狀，減少藥物結塊，增加藥物在載體擴散層中的溶解度，增加藥物的潤濕性［14］。筆者針對中藥復方提取粉末在消化道中不易分散、且成分復雜這一特點，利用多元載體將其制備成分散體來實現(xiàn)了上述優(yōu)點，以達到一元載體制備的分散體所達不到的穩(wěn)定、增容、調節(jié)或提高有效成分釋放的效果［15］。

［1］李標.固體分散體在藥劑學中的應用［J］.中國藥房，2009，20(10):790-792.

［2］陳浩，田景振，劉繼勇，等.固體分散技術［J］.山東中醫(yī)藥雜志，2009，19(5):304.

［3］崔福德.藥劑學［M］.6版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007:375-382.

［4］杜江，丁寧，賈憲生.黃褐毛忍冬總皂苷腸溶型固體分散體的制備及釋放度考察［J］.中國中藥雜志，2002，27(7):36.

［5］鄧莉，鄒豪，蔣雪濤.水飛薊賓固體分散體的制備及體外溶出研究［J］.第二軍醫(yī)大學學報，2000，21(10):961-964.

［6］張淑秋，蔡玉珉.葛根黃豆甙元固體分散物生物利用度的研究［J］.沈陽藥學院學報，1993，10(3):157-159.

［7］顏耀東，張家相，黃曉潔，等.黃芩甙共沉淀物和固體分散物的研究［J］.中國藥學雜志，1993，7(7):411-414，442.

［8］梁文權.生物藥劑學與藥物動力學［M］.2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003.

［9］徐德生.中藥提取物物理性質評價與改性技術［J］.研究與探索，2006(3):57-61.

［10］馬艷秋，曲韻智，李津明.固體分散體老化現(xiàn)象與抗老化的研究進展［J］.中國新藥雜志，2007，16(6):442-446.

［11］張家良.固體分散體在緩釋制劑中的應用［J］.藥學實踐雜志，2010，28(4):248-250.

［12］趙巧玲，高永良.固體分散體的釋藥機制及其穩(wěn)定性的研究進展［J］.國外醫(yī)學(藥學分冊)，2005，32(1):52-56.

［13］VERHEYEN S，BLATON N，KINGET R，et al.Mechanism of in-creased dissolution of diazepam and temazepam from polyethylene glycol 6 000 solid dispersions［J］.International Journal of Pharmaceutics，2002，249(2):45-58.

［14］馬琳怡，韓麗妹，張志榮，等.銀杏內酯固體分散體的制備和體外特性研究［J］.中國中藥雜志，2009，34(11):1368.

［15］何丹，楊林，楊廣德.隱丹參酮固體分散體的制備及溶出度研究［J］.中成藥，2007，29(6):912-914.