自體脂肪移植在抑制瘢痕形成中的研究進展

李文珂 孫宇航 齊淑靜 吳澤義 袁好軍

[摘要]瘢痕是機體創(chuàng)傷修復后的必然產(chǎn)物。創(chuàng)傷愈合時創(chuàng)面上成纖維細胞大量甚至過度增殖，創(chuàng)面局部膠原大量沉積，細胞外基質成分形成、降解失衡導致病理性瘢痕。如何有效抑制瘢痕增生一直是整形科、燒傷科和皮膚科等臨床科室積極研究的熱點問題。近年來，自體脂肪移植用于促進創(chuàng)面愈合、抑制瘢痕增生取得了良好的臨床效果，其機制的研究一直是臨床學者們致力研究的熱點?，F(xiàn)就自體脂肪移植技術的歷史進展、自體脂肪移植治療瘢痕的機制、脂肪移植在瘢痕治療中的優(yōu)勢與不足進行綜述。

[關鍵詞]自體脂肪移植;自體脂肪注射;脂肪干細胞;瘢痕;瘢痕防治

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）05-0169-04

Research Progress of Autologous Fat Grafting in Inhibiting Scar Formation

LI Wen-ke1，SUN Yu-hang2， QI Shu-jing2，WU Ze-yi1，YUAN Hao-jun2

（1.School of Clinical Medicine， Hebei University of Engineering，Handan 056000，Hebei，China; 2.Department of Plastic Surgery，Affiliated Hospital of Hebei University of Engineering，Handan 056000，Hebei，China）

Abstract： Scar is the inevitable product of the body after wound repair. During wound healing， a large number or even excessive proliferation of fibroblasts on the wound surface，a large amount of local collagen deposition on the wound surface，formation of extracellular matrix components and imbalance of degradation lead to pathological scar. How to effectively inhibit scar has been a hot topic in plastic surgery， burn surgery， dermatology and other clinical departments.In recent years， autologous fat grafting has achieved good clinical results in promoting wound healing and inhibiting scar， and its mechanism has been the focus of clinical researchers.This paper reviews the historical progress of autologous fat transplantation， the mechanism of autologous fat grafting in the treatment of scar， and the advantages and disadvantages of fat grafting in the treatment of scar.

Key words： autologous fat grafting; autologous fat injection;adipose derived stem cells; scar; prevention and treatment of scar

燒傷、外傷及外科手術后組織愈合，患處體表?？梢姴±硇择：坌纬伞Ｃ黠@的瘢痕不僅影響體表外觀，關節(jié)部位嚴重的瘢痕增生甚至可能造成機體的功能障礙。對患者的生理、心理健康造成極大的負面影響。傳統(tǒng)的瘢痕治療方法有外用硅酮類藥物、彈力帶壓迫、激素注射、干擾素注射及手術切除等。雖然有一定的效果，但術后效果不穩(wěn)定、術后并發(fā)癥的困擾，使得學者們尋求新的治療方式。自體脂肪移植注射在瘢痕防治中表現(xiàn)出良好的臨床療效，不僅能夠改善瘢痕的外觀，而且使瘢痕的質地逐漸接近正常膚質。自體脂肪移植技術是病理性瘢痕防治方法的一項新突破?，F(xiàn)就自體脂肪移植對瘢痕的防治研究進展做一綜述。

1? 自體脂肪移植應用于臨床的歷史進展

歷經(jīng)了一百多年歷史演變的脂肪移植技術從最早的大塊狀脂肪移植逐漸演變?yōu)樾K狀、碎片狀、粗大顆粒狀、小顆粒狀、乳糜狀及干細胞水平。早在1889年，Meulery報道了首例自體脂肪移植，將自體的脂肪和網(wǎng)膜游離至膈肌和肝臟之間，良好的術后效果，成功地打開了脂肪移植技術的“大門”。1893年，Gustav Neuber提出應用自體塊狀脂肪組織移植技術填充軟組織缺損導致的局部凹陷，取得良好愈后效果。1895年，Czemy從臀部游離出脂肪組織用于雙乳的修復重建，這一技術的開展為廣大乳腺癌根治術后乳房重建帶來新的術式。1909年，Lexer[1]將腹部游離出的塊狀脂肪墊填充在凹陷眼眶周圍或鼻唇溝區(qū)域，并取得良好的修復效果，這是首次將自體脂肪移植技術應用于頜面外科。隨后，很多學者相繼將這一技術應用于面部凹陷或面部萎縮的修復，均取得較好的整復效果[2]。1956年，Peer[3]發(fā)現(xiàn)塊狀自體脂肪移植后，對于移植區(qū)血供吸收較差，脂肪存活率僅50%，遂提出將脂肪制成碎片狀進行移植，大大減少脂肪的吸收率。1986年，Illouz[4]提出將脂肪制成顆粒狀進行移植的理論，同年，Ellenbogen[5]通過應用脂肪微粒注射移植技術修復顏面部萎縮，脂肪注射技術的應用大大減少了受區(qū)的術后瘢痕。1979年，Kehinde等將脂肪進行轉化，得到脂肪前體細胞，將這些組織制成混懸液注射給鼠的腹腔內，一段時間后解剖實驗鼠發(fā)現(xiàn)注射部位有成熟脂肪細胞成活，并形成體積較小的脂肪墊。1987年，Bircoll[6]首次提出對脂肪移植供區(qū)行腫脹麻醉，利用局部抽吸的方式開展吸脂技術，這使得供區(qū)切開取脂成為歷史，并減輕供區(qū)術后瘢痕。Moscona和 Robeito[7-8]提出多位點、小劑量的脂肪注射。同年，很多學者相繼應用脂肪微粒注射移植技術進行修復重建，使得局部注射脂肪技術逐漸得到完善。1995年，Coleman[9]將脂肪移植抽吸和注射技術進一步改良，脂肪的存活率得到革命性提高。1999年，Javier de Benito[10]發(fā)現(xiàn)凹陷性瘢痕局部注射顆粒脂肪后，不僅使瘢痕外觀得到改善，而且使瘢痕質地接近正常膚質，避免瘢痕組織與皮下筋膜粘連導致局部外觀障礙。這一重大發(fā)現(xiàn)為后續(xù)學者們對于瘢痕的防治提供了新思路。

自發(fā)現(xiàn)脂肪移植技術可抑制瘢痕增生以來，該技術歷經(jīng)幾十年的發(fā)展，已成功實現(xiàn)應用乳糜化脂肪、脂肪干細胞水平或脂肪組織的外泌體來進行實驗研究，并取得突破性進展。

2? 自體脂肪注射治療瘢痕的機制

機體脂肪組織中含有大量成熟的脂肪細胞、脂肪前體細胞、間充質干細胞、細胞外基質，以及這些細胞或細胞外基質通過內分泌、旁分泌、自分泌的方式分泌的各種細胞因子。這些成分在抑制瘢痕增生過程中起到關鍵性作用。

2.1 調節(jié)免疫機制，促進創(chuàng)面愈合：傷口愈合的機制是相當復雜的，這個過程依次為：炎癥反應期、增生期（肉芽期）和重塑期。然而免疫調節(jié)機制的紊亂常常導致?lián)p傷組織嚴重的炎癥反應，致使傷口愈合時間延長，形成明顯的病理性瘢痕。有研究發(fā)現(xiàn)，將脂肪組織注射至傷口邊緣時，脂肪間充質干細胞迅速被傷口周圍的炎癥環(huán)境激活，與T細胞和巨噬細胞相互作用，免疫調節(jié)功能被迅速啟動，然后通過上調前列腺素E2（prostaglandin E-2，PGE2）的表達，增加環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的活性，從而抑制創(chuàng)面的炎癥反應，促進傷口的愈合[11]。2001年，Zuk等[12]從制作的脂肪懸液中提出脂肪組織來源干細胞。隨后在第二屆國際脂肪應用技術年度會議上正式將人脂肪來源干細胞命名為脂肪干細胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）。研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs不僅具有多向分化潛能，而且具有自分泌、旁分泌功能?？梢苑置诟鞣N趨化因子、炎性因子、細胞外基質類及生長因子類物質[13]。ADSCs可分泌各種免疫調節(jié)劑，如：IL-10、IL-6、IDO、PGE2、HLA-G5、TGF-β、HGF、NO及LIF等[14]。Pilny E[15]等發(fā)現(xiàn)在損傷的組織中注射入脂肪組織后，ADSCs分泌的IL-6可刺激促血管生成的具有M2表型的巨噬細胞，調節(jié)免疫機制，抑制炎癥反應，激活損傷組織血管生成、修復。Manning等[16]通過研究證實ADSCs抑制炎癥主要通過下調白三烯和其他炎癥趨化因子，如IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α，早期抑制白細胞游走聚集，因此傷口局部的炎癥反應被削弱，創(chuàng)面實現(xiàn)盡早上皮化，減小瘢痕增生的風險。研究發(fā)現(xiàn)ADSCs中組織相容性復合體MHC2 II類分子及CD40等低表達或不表達，抑制了T細胞活化，免疫原性減小，但仍可有效抑制CD4+、CD8+ T淋巴細胞增殖，并通過細胞自身的分泌的吲哚2，3-雙加氧酶、IL-10、NO、PGE2等細胞因子，調節(jié)免疫，加速創(chuàng)面愈合由炎癥反應期向肉芽期過度，減輕瘢痕的增生[17]。

2.2 抗過度纖維化作用：病理性瘢痕組織學特點為成纖維細胞過度增殖，膠原生成增多、降解減少，平衡機制被打破，導致細胞外基質過度沉積。Khouri等[18]發(fā)現(xiàn)脂肪組織注射至瘢痕處，可有效抑制膠原過度沉積進而改善瘢痕的外觀及并發(fā)癥的產(chǎn)生。α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）廣泛分布于肌肉和血管平滑肌中，但當它處于過度表達的異常狀態(tài)時，可促進肌成纖維細胞成熟，在促進創(chuàng)面愈合的同時，合成分泌大量膠原、生長因子、酶類物質，使細胞外基質分泌、降解失衡，大量細胞外基質沉積，導致病理性瘢痕[19]。還有學者發(fā)現(xiàn)成纖維細胞合成核心蛋白聚糖（DCN）能夠顯著抑制成纖維細胞增殖[20]。DNC還可以與轉化生長因子-β（TGF-β）結合，降低其活性，從而抑制成纖維細胞活性[21]，DNC亦可降低α-SMA活性，起到抗纖維化，抑制瘢痕增生作用。根據(jù)這些作用機制，近期有學者通過將ADSCs注射至兔耳增生性瘢痕發(fā)現(xiàn)，ADSCs可顯著抑制α-SMA的mRNA和蛋白的表達，促進DNC蛋白及其mRNA的表達，對創(chuàng)傷愈合修復起到抗過度纖維化的作用[22]。Verhoekx等[23]發(fā)現(xiàn)ADSCs通過下調α-SMA的水平來抑制掌腱膜攣縮病中的成纖維細胞。Yun等[24]發(fā)現(xiàn)ADSCs在注射至瘢痕組織中，早期MMP1、TGF-β3表達增高，晚期α-SMA和MMP1的高表達被抑制，進而抑制創(chuàng)面過度纖維化。Zhang等[25]通過向兔耳增生性瘢痕局部注射ADSCs發(fā)現(xiàn)其降低α-SMA和I型膠原基因的表達，減少膠原在創(chuàng)面局部的沉積，局部抗纖維化，治療病理性瘢痕。Hu等[26]發(fā)現(xiàn)來自ADSCs的外泌體（ADSCs-EXO）可以下調膠原蛋白的表達，減少膠原組織的局部聚集，減小瘢痕增生幾率，促進創(chuàng)面愈合。Shen等[27]研究發(fā)現(xiàn)ADSCs-EXO中有豐富的MiR-19a，ADSC-EXO-miR19a通過抑制HIPK2的表達，抑制角膜角細胞向成纖維細胞分化，還可以降低角化細胞中α-SMA和細胞外基質相關蛋白水平，這均提示著ADSCs-EXO的抗纖維化作用，可以在瘢痕防治中起到關鍵性作用。

2.3 抗氧化作用：機體受到外傷后，局部組織的微循環(huán)被破壞，患處炎癥反應啟動導致局部耗氧量增多，局部微環(huán)境處于缺氧狀態(tài)，患處的中性粒細胞分泌出一種細胞毒性化合物—活性氧（ROS），ROS是導致膠原沉積的強力驅動因素，可能與創(chuàng)傷愈合后病理性瘢痕形成有關[28-30]。趙立雙等[31]發(fā)現(xiàn)ROS在慢性缺氧環(huán)境中可以激活TGF-β1/Smad通路，促進膠原沉積，打破膠原形成和降解平衡狀態(tài)，導致病理性瘢痕形成。研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs分泌的堿性成纖維細胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等物質可以抵抗氧自由基的形成，從而減小其對皮膚造成的損傷，起到抗氧化、調節(jié)組織再生修復作用，防治病理性瘢痕的形成[32-33]。Chae等[34]發(fā)現(xiàn)在氧濃度較低的環(huán)境中培養(yǎng)ADSCs，可以從其培養(yǎng)液中提取出具有抗氧化作用的蛋白質。蛋白提取液的還原性，可以顯著抑制ROS在低氧環(huán)境中對TGF-β1/Smad通路的激活，減少膠原沉積。Kim等[35]發(fā)現(xiàn)對ADSCs培養(yǎng)液進行蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)其培養(yǎng)液中含有各種色素上皮源性因子、角化細胞生長因子、類胰島素樣生長因子、血小板源性生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）、VEGF、IL-6、IL-8和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）等具有抗氧化特質的物質。在創(chuàng)面或者瘢痕組織中注射脂肪組織或ADSCs后，這些物質起到強烈的抗氧化應激作用，減少膠原組織過度沉積，起到抑制病理性瘢痕增生的作用。

3? 自體脂肪移植在瘢痕防治中的優(yōu)勢與不足

脂肪組織來源豐富，獲取便利，移植技術操作相對簡單，對于供區(qū)和受區(qū)造成的創(chuàng)傷較小，無需高昂的提取費用。且注射至創(chuàng)面或者瘢痕內的脂肪均來自于受術者自身，生物相容性好，避免排斥、過敏反應給患者帶來的負面影響，無致瘤性，不違背倫理學原則[36]。脂肪移植形式多樣化，可以呈塊狀、顆粒狀、乳糜狀甚至細胞水平，均對瘢痕的形成起到很好的抑制作用。但脂肪移植仍存在諸多不足之處。由于術者對脂肪移植技術認識不夠深入，導致手術操作不規(guī)范、適應證把握欠缺、解剖層次認識不足等造成脂肪移植術后移植細胞成活率低、脂肪壞死、鈣化、水腫、脂肪栓塞及無菌意識不嚴格造成的感染等[37]。這些并發(fā)癥不僅影響移植效果，造成二次損害，嚴重的感染和脂肪栓塞甚至會危及患者的生命安全[38]。

4? 總結與展望

綜上，自體脂肪移植技術已廣泛應用于各個臨床領域，并在近幾年迅速發(fā)展，臨床各學科對該項技術的研究不斷深入。自體脂肪移植在抑制病理性瘢痕形成中發(fā)揮著巨大的潛能，但對其原理機制的研究尚處于初步階段。脂肪組織是如何通過成熟的脂肪細胞、ADSCs或脂肪組織分泌的各種物質來促進創(chuàng)面愈合、防治瘢痕形成？還需要更多學者給予更大關注度來揭示其中的奧妙。

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[收稿日期]2020-05-06

本文引用格式： 李文珂，孫宇航，齊淑靜，等.自體脂肪移植在抑制瘢痕形成中的研究進展[J].中國美容醫(yī)學，2021，30（5）：169-172.