喹唑啉酮及其衍生物的生物學(xué)活性研究進(jìn)展

方莎莎，劉小宇*，焦炳華*

1第二軍醫(yī)大學(xué)海洋生物醫(yī)藥研究中心;2 第二軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，上海 200433

1 喹唑啉酮類化合物概述

喹唑啉酮是喹唑啉的一類衍生物，通常指4-喹唑啉酮，是多種生物堿和藥物的骨架結(jié)構(gòu)。4-喹唑啉酮的IUPAC 名為Quinazolin-4(3H)-one，別名有4(3H)-Quinazolinone，4-Hydroxyquinazoline，4-Quinazolinol，4-Quinazolinone 和4-oxo-3，4-dihydroquinazoline 等，CAS 號為491-36-1。

喹唑啉酮化合物首先是從多種真菌和細(xì)菌中分離得到的，同時，由于其結(jié)構(gòu)簡單，易于改造，因此，喹唑啉酮還是精細(xì)化工和醫(yī)藥合成的重要中間體，如由喹唑啉酮經(jīng)氯化、氨化后得到的4-氨基喹啉唑是一系列藥物的基本骨架。此外喹唑啉酮類也是一種重要的合成胸苷酸合成酶抑制劑的中間體，構(gòu)成了母核的基本骨架，是極其有開發(fā)前景的一類藥物母體。

2 生物學(xué)活性及構(gòu)效關(guān)系

2.1 抗菌活性

大多數(shù)喹唑啉酮類化合物都具有抑菌活性。徐志宏等［1］從海洋細(xì)菌Bacillus cereus041381 的正丁醇提取物中，分離到兩個喹唑啉酮生物堿新化合物，R(+)-2-(heptan-3-yl)quinazolin-4(3H)-one(1)和(2R，3'R)±(2S，3'R)-2-(heptan-3-yl)-2，3-dihydroquinazolin-4(1H)-one(2)，及另外兩個已知化合物，2-methyl-quinazolin-4(3H)-one(3)和2-methylquinazolin-4(3H)-one(4)，并且合成了化合物1 的同分異構(gòu)體(5)和(7)以及化合物2 的同分異構(gòu)體(6)和(8)。活性測試的結(jié)果表明，化合物1～8 均顯示出抗白色念球菌活性，最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)在2.5～15.6 μM 之間。根據(jù)構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，化合物5 的活性最高，說明S-構(gòu)型及2-位雙鍵是抗白色念珠菌作用所必須的;而C-2，C-3 的外消旋體則會降低抗真菌活性。

丁明武等［2］通過對喹唑啉酮母環(huán)的2 位進(jìn)行取代，合成了一系列2-烷氧基-4(3H)喹唑啉酮類化合物(9、10)，其中化合物9 在50 μg/mL 時對水稻紋枯菌的抑制率為89%。另有研究發(fā)現(xiàn)化合物10［3］在相同濃度下的抑制率僅為35%，遠(yuǎn)低于化合物9，說明2、3 位取代基的種類會對化合物活性有一定影響。

Abdel-Aalet 等［4］對喹唑啉酮母環(huán)的2 位和3 位進(jìn)行改造，合成了三個喹唑啉酮衍生物，它們2 位均為苯環(huán)取代，3 位取代基則分別是羧酸酯、酰肼和腙類(11～13)，對化合物進(jìn)行的抗菌活性測試顯示，化合物11 在10 μg/mL 濃度時對E.coli、S.aureus和B.subtilis的抑菌圈約為4 mm，約為對照品磺胺苯吡唑抑菌作用的一半。3 種化合物中只有化合物13對C.albicans、A.niger和A.flavus等真菌有抑制作用，但活性不強(qiáng)(100 μg/mL，4 mm)。Patel 等［5］合成了一系列喹唑啉酮類化合物(14、15)，R 為-Cl/-OH/-OCH3/-NO2/-N(CH3)2/-N(C2H5)2等。這些化合物均具一定抗真菌/細(xì)菌活性，并且對大部分真菌來講，同時具有-OH 和-OCH3取代時，抑菌活性最佳，如化合物14，苯環(huán)上2 位、4 位分別被-OH 和OCH3取代時，對綠膿桿菌的MIC 值為50 mg/mL，其余類型取代的化合物MIC 值均在125 mg/mL 以上。

Barat 等［6］以2-［2-(2，6-二氯苯基)氨基］苯乙酰氯和2-氨基-3，5-二溴苯甲酸為起始原料合成了13 個吡啶基-4(3H)喹唑啉酮類化合物(16～28)，并進(jìn)行了體外抗菌實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)16 (R=H)和23(R=2-NO2)對革蘭陽性菌有較好抑制作用。在濃度為50 μg/mL 時，化合物16 和23 對金黃色葡萄球菌S.aureus的抑菌圈分別為17 和16 mm，接近青霉素的活性(25 mm);對B.subtilis抑菌圈為16 mm，也與青霉素的活性較為接近(抑菌圈為21 mm)，其余化合物抑菌圈范圍為10～13 mm。而且發(fā)現(xiàn)，R 為-OH、-Cl 或-OCH3時，對革蘭陽性菌的活性順序是對位優(yōu)于鄰位、間位取代，而對革蘭陰性菌的抑制活性則正好相反;有意思的是，當(dāng)R 為-NO2時(化合物23)，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有較好抑制作用，其作用機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

含氯取代化合物在對C.albicansATCC 10231的抑制活性進(jìn)行測試時顯示出優(yōu)勢，化合物20(R=2-Cl)和22(R=4-Cl)對C.albicansATCC 10231 的抑制活性與氟康唑相當(dāng)，在濃度為50 μg/mL 時，抑菌圈分別為18、17 和21 mm，其余化合物為0～16 mm。和抗細(xì)菌活性相似，不同的取代基位置的活性差異較大，如R 為-Cl、-NO2時，鄰位取代比比間、對位取代的活性強(qiáng);R 為-OH 時，對位取代對C.albicansATCC 10231 的抑制作用最好，而對A.nigerATCC 16404 的抑制作用，間位取代者更佳。

圖1 化合物1～28 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of compounds 1-28

從目前對喹唑啉酮化合物的結(jié)構(gòu)與抗菌活性之間的研究結(jié)果來看，1-2 位的雙鍵不可被還原，否則，抗菌活性很弱;其次，2-位取代基的大小對活性影響很大，2-位是苯基取代的化合物11～13 的整體抗菌/真菌活性比芐基取代的弱，2-位烷基取代時以S-構(gòu)型為好，提示2-位有可能是與細(xì)菌靶點(diǎn)結(jié)合的一個位置，其跨度和方向與化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合密切相關(guān);第三，3-位的取代基電負(fù)性影響整個分子的抗菌/真菌活性，若吸電子性過強(qiáng)，活性幾乎消失。這些構(gòu)效關(guān)系對將來尋找喹唑啉酮母環(huán)的抗菌/真菌化合物有一定的啟示作用。

2.2 抗腫瘤活性

趙育卉等［7］采用活性追蹤的方法，從鹽生海蘆筍Salicornia herbacea來源的真菌Salcoli6 發(fā)酵產(chǎn)物中得到了化合物2-乙?；蜻?29)。該化合物對小鼠淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞P388 具有強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，半數(shù)抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)為12 μg/mL(磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法)。高盛禮等［8］發(fā)現(xiàn)4(3H)-喹唑啉酮的二硫代氨基甲酸鹽(30)對各類腫瘤細(xì)胞均有較好抑制作用。以化合物30 為先導(dǎo)化合物設(shè)計合成了衍生物(31～33)并測試了其細(xì)胞毒活性，結(jié)果表明，化合物31、32 對A549 細(xì)胞的IC50均大于20 μM，而化合物33 的IC50可以達(dá)到6.25 ± 0.24 μM，此結(jié)果說明，二硫代氨基甲酸基團(tuán)是重要的抗腫瘤作用藥效團(tuán)，若把二硫代氨基甲酸換成硫脲或者硫代氨基甲酸酯后，對腫瘤細(xì)胞的抑制活性會降低甚至消失。

Gawad 等［9］合成了一系列2、3-取代-4(3H)喹唑啉酮類化合物，構(gòu)效關(guān)系研究表明兩個芳香環(huán)上的取代基均為-Cl 時，化合物僅有抗腫瘤作用;若把-Cl 都替換為-OCH3，則抗腫瘤作用增強(qiáng);而兩個芳香環(huán)上取代基分別是-Cl 和-OCH3得到化合物34 和35，則抗腫瘤活性進(jìn)一步增強(qiáng)?；衔?4 對NCIH226、UACC-62、HS578T 和OVCAR-8 的生長抑制率(Growth inhibition ratio，GI)分別為75.6 %、76.7%、80.6 %和76.2 %(10 μM);35 對SNB-75、U25和OVCAR-8 的GI 分別為71.1%、65.1%和76.2%(10 μM)。

但總體來說，喹唑啉酮化合物的抗腫瘤活性不是很突出，也許是因?yàn)槠洳⒉皇侵苯幼饔糜谀[瘤細(xì)胞，而是通過干擾了其他細(xì)胞因子的作用間接導(dǎo)致了腫瘤細(xì)胞的死亡。

NF-kB 和AP-1 是兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和抗藥性等方面均有著重要作用。Rajan 等［10］對喹唑啉酮2 位和3 位進(jìn)行取代，最終發(fā)現(xiàn)有6 個化合物(36～41)對NF-kB和AP-1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄有劑量依賴性抑制作用?；衔?9 在3.3 μM 時可抑制20%以上的FaDu 細(xì)胞生長。進(jìn)一步分析化合物對NF-kB 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性的影響，發(fā)現(xiàn)化合物37、38 和41 在3.3 μM 時可強(qiáng)烈抑制TNF-α 誘導(dǎo)的NF-kB 基因表達(dá);39 和40 的IC50則分別是3.3 和5.5 μM。利用分子對接技術(shù)進(jìn)一步探究化合物41 與NF-kB 的DNA 的結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)41 和NF-kB 有著強(qiáng)烈的結(jié)合能(26.7 kcal/mol)，喹唑啉酮環(huán)4 位上的碳氧雙鍵提供了兩個絲氨酸(Ser72、Ser78)殘基結(jié)合位點(diǎn)，N-1 位則是Gly66 的結(jié)合位點(diǎn)，喹唑啉酮2 位上苯氨基基團(tuán)的-NH-則與NF-kB 的Gly52 殘基相結(jié)合。從該研究中可以看出，喹唑啉酮母環(huán)提供了3 個結(jié)合位點(diǎn)，而2位取代基則是第4 個結(jié)合位點(diǎn)。由于僅有一個位點(diǎn)的結(jié)合差異，這就使得37～41 化合物在抑制NF-kB作用的程度上差別不大，但作者未能就結(jié)構(gòu)上的差異和活性上的相似進(jìn)行深一步的研究，這是一個缺憾。

圖2 化合物29～41 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of compounds 29-41

2.3 抗過敏活性

Asagarasu 等［11］在尋找治療應(yīng)激性結(jié)腸綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)的藥物的時候，發(fā)現(xiàn)化合物 42 是較好的 5-羥色胺受體(5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR)拮抗劑，并且可以同時作用于5-HT1A(IC50=1.4 nM)和5-HT3(IC50=8.9 nM)受體。構(gòu)效關(guān)系研究表明化合物42 作用于5-HT1A受體時其空間構(gòu)象為舒展?fàn)顟B(tài)，而作用于5-HT3受體時則是彎曲狀態(tài)。另外，3-Amino-5，6，7，8-tetrahydro-2-quinazolin-4(3H)-one(43)也被發(fā)現(xiàn)是一個新穎的5-羥色胺受體抑制劑，有望用于治療應(yīng)激性結(jié)腸綜合征。

另外，1，2，4-三唑環(huán)取代的喹唑啉酮類衍生物的體內(nèi)抗組胺活性值得關(guān)注。Sharma 等［12］和solomon 等［13］發(fā)現(xiàn)化合物44 和45 對組胺引起豚鼠支氣管痙攣的保護(hù)率分別為72.76% 和74.6% (25 mg/kg)，均高于對照藥物氯苯那敏(25 mg/kg，71%)，是非常有潛力的抗組胺先導(dǎo)化合物。

Parthiban 等［14］進(jìn)一步將2 位的三唑環(huán)替換，獲得了N-methyl Piperazinyl OT5(46)。在劑量為5 mg/kg 時OT5 對組胺引起豚鼠支氣管痙攣的保護(hù)率略高于照藥物氯苯那敏馬來酸鹽(5 mg/kg)，分別為71.70%和70.09%。

從化合物42～46 的化學(xué)結(jié)構(gòu)我們不難看出，2位取代基的長度，與其抗過敏作用相關(guān)。在后期研究中，可通過(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)定量構(gòu)效關(guān)系，深入探討2-位取代基的類型和長度與抗過敏作用的關(guān)系，開發(fā)出具有喹唑啉酮母環(huán)的抗過敏藥物。

圖3 化合物42～46 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.3 Chemical structures of compounds 42-46

2.4 消炎及鎮(zhèn)痛活性

和抗菌、抗腫瘤活性相比，喹唑啉酮化合物的消炎及鎮(zhèn)痛活性較為突出。采用扭動試驗(yàn)及角叉菜膠誘導(dǎo)的小鼠水腫試驗(yàn)，Alafeefy 等［15］測試了其設(shè)計合成的4(3H)-喹唑啉酮衍生物的消炎活性。發(fā)現(xiàn)3 位取代的惡二唑化合物(47～51)可減弱由醋酸引起的小鼠腹部收縮反應(yīng)，抑制率分別為66.18%、50.18%、86.06%和79.60%(40 mg/kg)。Manivannan 等［16］發(fā)現(xiàn)其所合成的2，3-甲磺酰基取代的喹唑啉酮化合物中，在濃度為20 μM 時，化合物(52～55)對COX-1、COX-2 的抑制率分別為4%，0，24%和7%;對COX-2 的抑制率分別為100%，88%，51%和66%。上述結(jié)果顯示，有甲磺?；〈泥蜻衔飳OX-2 的選擇性均有所提高，如化合物52 的活性高于對照品塞來昔布的抑制率(94%)。而且，這些化合物不傷害胃粘膜，克服了吲哚美辛的缺點(diǎn)。

Giri 等［17］則對喹唑啉酮的苯環(huán)進(jìn)行了溴代，并測試了其抗炎活性，發(fā)現(xiàn)化合物56 和57 也具有抗炎作用，但活性不強(qiáng)，200 mg/kg 的化合物的抑制率分別為41.01%和38.45%，低于吲哚美辛，說明在苯環(huán)上取代的化合物的抗炎效果不好。但是，Maia等［18］在研究喹唑啉酮類化合物的鎮(zhèn)痛活性時發(fā)現(xiàn)化合物58 和59 的作用較強(qiáng)，高于陽性對照安乃近。在100 μM/kg 濃度下，化合物對醋酸引起的小鼠腹部收縮的抑制率分別為43%和45.3%，半數(shù)有效劑量(median effective dose，ED50)分別為5.4 和3.5 μM。

Alagarsamy 等［14］以供電子的環(huán)己烷環(huán)取代在3位，合成了化合物60?；衔?0 有抗炎鎮(zhèn)痛作用，且副作用很低，表現(xiàn)突出。10 mg/kg 的化合物的鎮(zhèn)痛活性為77%，高于陽性對照雙氯芬酸(10 mg/kg，45%)。同樣濃度的化合物的抗炎保護(hù)率為63%，高于陽性對照雙氯芬酸(39%);并且與乙酰水楊酸相比，化合物60 引起胃潰瘍的副作用非常微弱，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

圖4 化合物47～60 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.4 Chemical structures of compounds 47-60

2.5 抗驚厥活性

喹唑啉酮衍生物還具有抗驚厥活性。如Abbas等［19］利用戊四唑(Pentylenetetrazole，PTZ)誘導(dǎo)法實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)化合物61 的半數(shù)保護(hù)量(median protective dose，PD50)為200.53 μM/kg，優(yōu)于陽性對照苯巴比妥(262.18 μM/kg)。在最大電休克驚厥實(shí)驗(yàn)(maximal electroshock seizure，MES)中，其活性好于苯妥英。

Amir 等［20］合成并評估了一系列3-［(4-取代-苯亞甲基)-氨基］-2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮的化合物(62～72)的抗驚厥活性。結(jié)果表明化合物67，即3-［(4-丁氧基-苯亞甲基)-氨基］-2-苯基-4(3H)-喹唑啉酮是最具潛力的抗驚厥劑，ED50約為30 mg/kg，且沒有任何其他的神經(jīng)毒性。進(jìn)一步的腦γ-氨基丁酸(γ-aminobutyrate，GABA)含量檢測表明其作用機(jī)制可能與升高腦GABA 濃度有關(guān)。

Ugale 等［21］合成的化合物73 對于強(qiáng)直性癲癇發(fā)作有明顯抑制作用;而化合物74 則對于陣攣性抽搐作用明顯。所有的化合物都沒有明顯的神經(jīng)毒性和肝毒性。

圖5 化合物61～74 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.5 Chemical structures of compounds 61-74

2.6 酶抑制劑活性

喹唑啉酮類衍生物對多種酶具有抑制作用。如Somanadhan［22］從鏈霉菌提取物中分離到一個新化合物75，可抑制熒光素酶，EC50為0.73 μM。

Garlapati 等［23］利用同源性模型、分子對接技術(shù)、虛擬篩選等手段設(shè)計合成N-3-吡啶基-2-環(huán)丙基-喹唑啉-4-酮衍生物?；钚詼y試發(fā)現(xiàn)化合物76 可以抑制α-葡萄糖苷酶，IC50為10.21 ± 0.6 μM。Kulkarni 等［24］發(fā)現(xiàn)其合成的8 位被氨基取代的化合物77 和78 可抑制ADP 核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase-1，PARP-1)，IC50為0.76 ± 0.4 μM。而Khan 等［25］合成的化合物79 和80，對M4家族的鋅金屬嗜熱菌蛋白酶TLN 有較強(qiáng)抑制作用，IC50分別為0.0115 和0.2477 μM。

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)p110 亞基是將細(xì)胞表面受體信號傳遞給惡性B 淋巴細(xì)胞從而促進(jìn)惡性B 細(xì)胞增殖的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，研究者發(fā)現(xiàn)將喹唑啉酮2、3、5 位都進(jìn)行取代得到的化合物CAL-101(81)可以高選擇性抑制PI3K 的p110 亞基［26］，EC50僅為8 nM。該發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療B-細(xì)胞惡性腫瘤新藥提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖6 化合物75～81 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.6 Chemical structures of compounds 75-81

2.7 其他活性

除上述活性外，研究者還發(fā)現(xiàn)喹唑啉酮類化合物具有抗病毒和抗高血壓等一系列活性。

如從磚紅鐮刀菌FusariumlateritiumNees 中分離到天然喹唑啉酮化合物(82)，在濃度為3 μg/mL時，對多核體的形成抑制率達(dá)到23%［27］。

沈碩等［28］從海洋真菌Penicillium oxalicum0312F1 中分離到了2 個喹唑啉酮類化合物(83、84)?？共《緶y試結(jié)果表明化合物84 對煙草花葉病毒(Tobacco Mosaic Virus，TMV)的復(fù)制有很高的抑制作用，濃度為200 μg/mL 時抑制率達(dá)到了72.17%，EC50為100.80 mg/mL;但化合物83 對TMV僅有中等強(qiáng)度的抑制作用，抑制率為41.77%。其原因可能在于化合物83 在C-11 上的羰基，削弱了母環(huán)的電負(fù)性，導(dǎo)致其對TMV 的抑制率也隨著降低。同樣的，化合物83 對腫瘤細(xì)胞SGC-7901 和BEL-7404 的增殖抑制率也不強(qiáng)，遠(yuǎn)低于對照藥物5-氟尿嘧啶的作用。

Pathak［29］合成了具有抗高血壓作用的化合物85 和86，二者的效果優(yōu)于哌唑嗪，且近似致死量(approximate lethal dose，ALD50)均大于1200 mg/kg。Krishna［30］則發(fā)現(xiàn)化合物87 可以高選擇性抑制流行性感冒病毒-3、呼腸孤病毒1 型和柯薩奇病毒B4，EC50分別為4 ± 0.8、4 ± 0.9 和4 μg/mL，遠(yuǎn)強(qiáng)于對照藥物二羥丙腺苷(EC50＞250 mM)，具有可開發(fā)性。

圖7 化合物82～87 的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.7 Chemical structures of compounds 82-87

3 總結(jié)與展望

喹唑啉酮化合物有多方面的生物學(xué)活性，臨床應(yīng)用廣泛，如鎮(zhèn)靜催眠類藥物安眠酮、氟喹酮、地普喹酮、氯喹酮等均有4-喹唑啉酮的核心結(jié)構(gòu);抗瘧的天然藥物常山堿，是喹唑啉酮型生物堿，可用于間日瘧或惡性瘧疾;具有4(3H)-喹唑啉酮結(jié)構(gòu)片段的抗葉酸劑雷替曲塞已用于晚期結(jié)、直腸癌的治療等。因此，是極具開發(fā)應(yīng)用前景的。

但是，在對喹唑啉酮類衍生物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造的工作中有一些問題需要注意。一是篩選方向。根據(jù)本文所調(diào)研的文獻(xiàn)看，喹唑啉酮化合物在抗菌、抗腫瘤方面的作用并不如鎮(zhèn)痛、抗過敏等那么突出，其原因可能是因?yàn)榭咕?、抗腫瘤作用的分子靶點(diǎn)不是特別明確，需要以基因芯片等方法定位到明確的分子靶點(diǎn)才能分析化合物的作用位點(diǎn)，從而明確結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目標(biāo)。二是篩選方法。在優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)時，應(yīng)注意到虛擬篩選、分子對接等技術(shù)的指導(dǎo)性作用，可使篩選更高效。三是先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。目前的大多數(shù)結(jié)構(gòu)優(yōu)化都是基于喹唑啉酮的2，3 位的。比較明確的是，2-位取代基的長度對其藥效有比較重要的作用，2，3-甲磺?；〈泥蜻勺鳛樵O(shè)計新型無胃部副作用的非甾體抗炎藥物的母體模板，應(yīng)針對這些明確的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行深入分析，從而加快新藥開發(fā)的速度。

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