連花清瘟膠囊原料藥的化學成分研究

劉金平，賈偉娜，李 東，王春華*，李 正

1 天津中醫(yī)藥大學天津市現(xiàn)代中藥重點實驗室，天津 300193;2 天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457

連花清瘟膠囊是河北以嶺醫(yī)藥研究院在2003年SARS 流行期間以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導由“麻黃石甘湯”與“銀翹散”研發(fā)而來，主要有連翹、金銀花、炙麻黃等13 味藥組成［1］。具有清瘟解毒，宣肺泄熱的功效，主要用于治療流行性感冒以及風熱感冒，如癥見發(fā)熱或高熱、惡寒、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、咽干咽痛、舌偏紅，苔黃或黃膩等。目前的研究報道主要集中在其對抗各種流感病毒的活性如對抗SARS 病毒、常見呼吸道病毒和禽流感病毒［2］等，還有一些研究針對其質(zhì)控標準的建立［3］以及提取工藝優(yōu)化［4］等。我們課題組在前期對連花清瘟膠囊進行了化學物質(zhì)基礎(chǔ)及含量測定的研究［5，6］，但對其化學成分的系統(tǒng)分離、鑒定仍未有報道，所以我們對連花清瘟膠囊的原料藥展開了系統(tǒng)的化學成分分離、鑒定。

我們采用硅膠柱層析、凝膠、制備液相等技術(shù)從連花清瘟膠囊原料藥中提取分離得到17 個化合物，經(jīng)MS、1H NMR、13C NMR 等波譜手段鑒定為(+)-松脂素(1)、連翹苷(2)、表松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷(3)、羅漢松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷(4)、大黃酚-1-O-β-D-葡萄糖苷(5)、蘆薈大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷(6)、大黃酚(7)、大黃素(8)、大黃素甲醚(9)、蘆薈大黃素(10)、蘆薈大黃素乙酸酯(11)、槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷(12)、山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷(13)、五?；ㄜ账?14)、沒食子酸(15)、苯甲酸(16)和β-谷甾醇(17)。本研究首次通過系統(tǒng)化學分離、鑒定手段從連花清瘟膠囊原料藥中分離、鑒定17 個化合物，為闡明連花清瘟膠囊的化學物質(zhì)基礎(chǔ)提供了重要的科學研究數(shù)據(jù)。

1 儀器與材料

Bruker AV-III-400 核磁共振波譜儀(瑞士Bruker 公司);Synapt G2 Mass 質(zhì)譜儀(美國Waters 公司);Agilent 1260 高效液相色譜儀(美國Agilent 公司);Waters 2489 制備液相色譜儀(美國Waters 公司);薄層層析硅膠(GF25410～40 μm，青島海洋化工廠);RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠);反相C18柱層析硅膠(ODS-A-HG 5-50 μm，日本YMC 公司);Milli-Q 純水凈化器(美國Millipore 公司)。

柱層析硅膠(100～200 目、200～300 目，青島海洋化工廠);試劑乙醇，甲醇，石油醚，乙酸乙酯，二氯甲烷均為分析醇。

連花清瘟膠囊原料藥(批號20120622)有由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供。

2 提取與分離

連花清瘟膠囊原料藥粉末(2 kg)，加入5 倍量70%乙醇加熱回流提取，每次3 h，共提取三次，合并提取液，減壓濃縮至流浸膏狀，分別經(jīng)石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水萃取，每個萃取部位都減壓濃縮至流浸膏狀，得到石油醚層浸膏(53 g)、乙酸乙酯層浸膏(289 g)、正丁醇層浸膏(349 g)和水層浸膏(552 g)。乙酸乙酯層浸膏經(jīng)硅膠柱層析以石油醚-乙酸乙酯按一定比例進行梯度洗脫，再經(jīng)凝膠柱分離純化，得到化合物10 個:7(359 mg)、8(104.3 mg)、9(56.4 mg)、10(11.2 mg)、11(9.5 mg)、12(11.8 mg)、13(9.4 mg)、15(26.1 mg)、16(10.3 mg)和17(5.4 mg)。水層浸膏經(jīng)D-101 大孔樹脂乙醇水梯度洗脫，減壓回收溶劑分別得到10%乙醇層浸膏(60 g)、30%乙醇層浸膏(80 g)、50%乙醇層浸膏(130 g)、70%乙醇層浸膏(120 g)和90%乙醇層浸膏(70 g)。將30%乙醇層浸膏和70%乙醇層浸膏分別經(jīng)過ODS，制備液相分離純化，得到化合物7個，分別為:1(5.8 mg)、2(15.2 mg)、3(7.3 mg)、4(5.4 mg)、5(10.8 mg)、6(6.4 mg)和14(5.4 mg)。

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1 棕黃色粉末;分子式為C20H22O6;ESI-MS m/z:357［M-H］-;IR(KBr)νmax3430，1611，1385 cm–1;1H NMR(400 MHz，Pyridine-d5)δ:7.29(2H，d，J=8.0 Hz，H-5，5＇)，7.27(2H，s，H-2，2＇)，7.10(2H，d，J=8.0 Hz，H-6，6＇)，4.99(2H，d，J=3.2 Hz，H-9，9＇a)，4.37(2H，m，H-7，7＇)，4.03(2H，dd，J=8.0 Hz，H-9，9＇b)，3.80(6H，s，2×OCH3)，3.26(2H，m，H-8，8＇);13C NMR(100 MHz，Pyridine-d5)δ:149.8(C-3，3＇)，148.3(C-4，4＇)，133.7(C-1，1＇)，120.2(C-6，6＇)，116.9(C-5，5＇)，111.4(C-2，2＇)，86.9(C-7，7＇)，72.4(C-9，9＇)，56.4(2×OCH3)，55.3(C-8，8＇)。以上波譜數(shù)據(jù)與(+)-松脂素文獻報道一致［7］，故鑒定化合物1為(+)-松脂素。

化合物2 白色粉末;分子式C27H34O11;ESI-MS m/z:533［M-H］-，371;IR(KBr)νmax3400，2937，2840，1593，1518，1465，1423 cm–1;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.05(1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，6.96(1H，s，H-2)，6.92(2H，H-2＇，5＇)，6.87(2H，m，H-6，6＇)，5.17(1H，d，J=4.0 Hz，H-9＇eq)，5.04(1H，H-9＇ax)，4.88(1H，d，J=6.8 Hz，H-1″)，4.80(1H，d，J=5.6 Hz，H-7＇)，4.50(1H，m，H-9eq)，4.38(1H，d，J=6.8 Hz，H-7)，4.10(1H，d，J=9.2 Hz，H-9ax)，3.77(3H，s，3-OCH3)，3.76(3H，s，3＇-OCH3)，3.74(3H，s，4＇-OCH3)，2.86(1H，br dd，H-8);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:135.3(C-1)，131.2(C-1＇)，110.5(C-2)，109.4(C-2＇)，148.9(C-3)，148.5(C-3＇)，145.9(C-4)，147.6(C-4＇)，115.2(C-5)，111.5(C-5＇)，118.1(C-6)，117.6(C-6＇)，86.6(C-7)，81.3(C-7＇)，54.0(C-8)，49.3(C-8＇)，70.3(C-9)，68.9(C-9＇)，55.4(3，3＇-OCH3)，55.7(4＇-OCH3)，100.2(C-1″)，73.2(C-2″)，76.8(C-3″)，59.7(C-4″)，77.0(C-5″)，60.7(C-6″)。以上數(shù)據(jù)與連翹苷文獻報道一致［7］，故鑒定化合物2 為連翹苷。

化合物3 無色油狀;分子式C26H32O11;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.04(1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，6.95(1H，d，J=1.6 Hz，H-2)，6.89(1H，d，J=1.6 Hz，H-2＇)，6.85(1H，dd，J=8.8，1.6 Hz，H-5＇)，6.74(2H，m，H-6，6＇)，5.16(1H，d，J=4.4 Hz，H-9＇eq)，5.03(1H，d，J=3.6 Hz，H-9＇ax)，4.97(1H，d，J=5.2 Hz，H-7＇)，4.87(1H，d，J=6.8 Hz，H-1″)，4.61(1H，d，J=4.4 Hz，H-7)，4.49(1H，t，J=5.6 Hz)，4.14(1H，m，H-9ax)，3.77(3H，s，3-OCH3)，3.76(3H，s，3＇-OCH3);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:132.2(C-1)，135.2(C-1＇)，110.6(C-2)，110.4(C-2＇)，147.5(C-3)，148.9(C-3＇)，145.9(C-4)，145.8(C-4＇)，115.1(C-5)，115.2(C-5＇)，118.6(C-6)，118.1(C-6＇)，85.1(C-7)，84.5(C-7＇)，53.7(C-8)，53.5(C-8＇)，71.0(C-9)，70.9(C-9＇)，55.7(3-OCH3)，55.6(3＇-OCH3)，100.2(C-1″)，73.2(C-2″)，76.8(C-3″)，69.7(C-4″)，77.0(C-5″)，60.7(C-6″)。以上數(shù)據(jù)與表松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷文獻報道一致［7］，故鑒定化合物3 為表松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷。

化合物4 淡黃色粉末;分子式C26H32O11;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:6.99(1H，d，J=8.4 Hz，H-5)，6.78(1H，s，H-2＇)，6.66(2H，m，H-5，6＇)，6.62(1H，s，H-2)，6.49(1H，d，J=8.0 Hz，H-6)，4.84(1H，d，J=7.2 Hz，H-1″)，4.08(1H，t，J=8.0 Hz，H-9eq)，3.86(1H，t，J=8.4 Hz，9ax)，3.72(6H，d，J=2.4 Hz，3，3＇-OCH3);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:129.5(C-1)，131.8(C-1＇)，112.7(C-2)，113.9(C-2＇)，147.5(C-3)，148.6(C-3＇)，144.9(C-4)，145.3(C-4＇)，115.4(C-5)，115.1(C-5＇)，120.7(C-6)，121.3(C-6＇)，36.8(C-7)，33.5(C-7＇)，40.8(C-8)，45.5(C-8＇)，70.7(C-9)，178.9(C-9＇)，55.6(3-OCH3)，55.5(3＇-OCH3)，100.2(C-1″)，73.2(C-2″)，76.8(C-3″)，69.6(C-4″)，77.0(C-5″)，60.6(C-6″)。以上數(shù)據(jù)與羅漢松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷文獻報道一致［7］，故鑒定化合物4 為羅漢松脂素-4＇-O-β-D-葡萄糖苷。

化合物5 橙黃色粉末;分子式C21H20O9;ESIMS m/z:415［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色。IR(KBr)νmax3400，2918，1671，1634，1588，1487，1448 cm–1;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.86(2H，m，H-5，6)，7.70(1H，dd，J=6.8，2.8 Hz，H-7)，7.47(1H，H-4)，7.17(1H，brs，H-2)，5.16(1H，d，J=7.2 Hz，H-1＇)，2.41(1H，s，3-CH3);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:161.6(C-8)，124.0(C-2)，147.6(C-3)，120.6(C-4，5)，135.9(C-6)，122.5(C-7)，158.2(C-1)，187.5(C-9)，182.0(C-10)，134.7(C-11)，119.3(C-12)，114.7(C-13)，132.1(C-14)，21.5(3-CH3)，100.6(C-1＇)，73.3(C-2＇)，76.5(C-3＇)，69.5(C-4＇)，77.3(C-5＇)，60.6(C-6＇)。以上波譜數(shù)據(jù)與大黃酚-1-O-β-D-葡萄糖苷文獻報道一致［8］，故鑒定化合物5 為大黃酚-1-O-β-D-葡萄糖苷。

化合物6 黃色粉末;分子式C21H20O10;ESI-MS m/z:431［M-H］-;10% 硫酸乙醇反應顯黃色。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.87(2H，m，H-5，6)，7.71(1H，dd，J=8.0，1.2 Hz，H-7)，7.66(1H，s，H-4)，7.28(1H，s，H-2)，5.17(1H，d，J=7.6 Hz，H-1＇)，4.62(2H，s，3-CH2OH);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:161.6(C-1)，120.7(C-2)，152.3(C-3)，116.0(C-4)，120.6(C-5)，135.9(C-6)，122.4(C-7)，158.2(C-8)，187.6(C-9)，182.1(C-10)，134.8(C-11)，115.5(C-12，13)，132.3(C-14)，62.0(3-CH2OH)，100.5(C-1＇)，73.3(C-2＇)，76.5(C-3＇)，69.5(C-4＇)，77.3(C-5＇)，60.6(C-6＇)。以上波譜數(shù)據(jù)與蘆薈大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷文獻報道一致［9］，故鑒定化合物6為蘆薈大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷。

化合物7 橙黃色粉末;分子式C15H10O4;ESIMS m/z:253［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色;IR(KBr)νmax3430，1675，1607，1570，1476，1453 cm–1;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.79(1H，t，J=8.0 Hz，H-6)，7.69(1H，d，J=7.2 Hz，H-5)，7.53(1H，s，H-4)，7.37(1H，d，J=8.4 Hz，H-7)，7.20(1H，s，H-2)，2.43(3H，s，3-CH3);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:161.3(C-1)，124.4(C-2)，149.2(C-3)，120.5(C-4)，119.3(C-5)，137.3(C-6)，124.1(C-7)，161.5(C-8)，191.6(C-9)，181.5(C-10)，133.3(C-11)，115.9(C-12)，113.8(C-13)，133.0(C-14)，21.6(3-CH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與大黃酚文獻［10］報道一致，故鑒定化合物7 為大黃酚。

化合物8 橙黃色粉末;分子式C15H10O5;ESIMS m/z:269［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色;IR(KBr)νmax3330，1675，1574，1458 cm–1;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.32(1H，s，H-4)，7.01(1H，s，H-5)，6.99(1H，d，J=1.2 Hz，H-2)，6.49(1H，s，H-7)，2.34(3H，s，3-CH3)。11.96(1H，s，8-OH)，11.88(1H，s，1-OH)，11.29(1H，s，6-OH);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:164.4(C-1)，107.8(C-2)，165.5(C-3)，108.7(C-4)，120.3(C-5)，148.1(C-6)，124.0(C-7)，161.3(C-8)，189.5(C-9)，181.1(C-10)，132.6(C-11)，113.2(C-12)，108.8(C-13)，134.9(C-14)，21.5(3-CH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與大黃素文獻［10］報道一致，故鑒定化合物8 為大黃素。

化合物9 橙黃色粉末;分子式C16H12O5;ESIMS m/z:283［M-H］-;IR(KBr)νmax3413，1728，1630，1570，1560，1478 cm–1;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:7.57(1H，s，H-4)，7.31(1H，d，J=2.4 Hz，H-5)，7.03(1H，s，H-2)，6.64(1H，d，J=2.4 Hz，H-7)，3.95(3H，s，6-OCH3)，2.46(3H，s，3-CH3);13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ:165.4(C-1)，124.7(C-2)，148.7(C-3)，121.5(C-4)，108.4(C-5)，162.7(C-6)，107.0(C-7)，166.8(C-8)，191.0(C-9)，182.2(C-10)，135.5(C-11)，110.5(C-12)，113.9(C-13)，133.4(C-14)，22.4(3-CH3)，56.3(6-OCH3)。以上波譜數(shù)據(jù)與大黃素甲醚文獻報道［10］一致，故鑒定化合物9 為大黃素甲醚。

化合物10 淡黃色粉末;分子式C15H10O5;ESIMS m/z:269［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色;IR(KBr)νmax3330，1675，1574，1458 cm–1;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.67(1H，d，J=8.0 Hz，H-5)，7.50(2H，m，H-4，6)，7.24(1H，H-7)，7.12(1H，H-2)，4.54(2H，s，3-CH2OH);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:161.9(C-1)，119.6(C-2)，153.8(C-3)，117.4(C-4)，121.0(C-5)，137.6(C-6)，124.7(C-7)，161.6(C-8)，191.7(C-9)，181.6(C-10)，133.4(C-11)，115.9(C-12)，133.2(C-14)，114.5(C-13)，62.3(3-CH2OH)。以上波譜數(shù)據(jù)與蘆薈大黃素文獻報道一致［8］，故鑒定化合物10為蘆薈大黃素。

化合物11 淡黃色粉末;分子式C17H12O6;ESIMS m/z:311［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:7.82(1H，dd，J=7.2，1.2 Hz，H-5)，7.76(1H，d，J=1.6 Hz，H-4)，7.67(1H，t，J=8.4，H-6)，7.29(1H，dd，J=8.4，1.2 Hz，H-7)，7.24(1H，H-2)，5.17(2H，brs，H-15)，2.17(3H，s，H-17);13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ:163.0(C-1)，122.6(C-2)，146.7(C-3)，118.7(C-4)，125.0(C-5)，137.5(C-6)，125.0(C-7)，162.8(C-8)，192.9(C-9)，181.8(C-10)，134.6(C-11)，116.0(C-12)，133.8(C-14)，115.5(C-13)，64.9(C-15)，170.1(C-16)，21.1(C-17)。以上波譜數(shù)據(jù)與蘆薈大黃素乙酸酯文獻報道一致［11］，故鑒定化合物11 為蘆薈大黃素乙酸酯。

化合物12 淡黃色粉末;分子式C21H20O11;ESI-MS m/z:447［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色。IR(KBr)νmax3338，2981，2958，1659，1606 cm–1;1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ:7.33(1H，s，H-2＇)，7.29(1H，d，J=8.4 Hz，H-6＇)，6.90(1H，d，J=8.0 Hz，H-5＇)，6.33(1H，s，H-8)，6.17(1H，s，H-6)，5.35(1H，H-1″)，4.24(1H，H-2″)，0.94(1H，d，J=6.0 Hz，H-6″);13C NMR(100 MHz，CD3OD)δ:159.4(C-2)，136.3(C-3)，179.7(C-4)，163.2(C-5)，99.9(C-6)，165.9(C-7)，94.9(C-8)，158.5(C-9)，106.0(C-10)，123.0(C-1＇)，117.0(C-2＇)，146.4(C-3＇)，149.8(C-4＇)，116.5(C-5＇)，123.1(C-6＇)，103.6(C-1″)，72.1(C-2″)，72.2(C-3″)，73.4(C-4″)，72.0(C-5″)，17.8(C-6″)。以上波譜數(shù)據(jù)與槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷文獻報道一致［12］，故鑒定化合物12 為槲皮素-3-O-α-L-鼠李糖苷。

化合物13 棕褐色粉末;分子式C21H20O10;ESI-MS m/z:431［M-H］-;10%硫酸乙醇反應顯黃色;IR(KBr)νmax3400，2932，1655，1609，1510，1449 cm–1;1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ:7.76(2H，d，J=8.8 Hz H-2＇，6＇)，6.93(2H，d，J=8.8 Hz，H-3＇，5＇)，6.37(1H，s，H-8)，6.20(1H，s，H-6)，5.38(1H，d，J=1.2 Hz，H-1″)，0.92(1H，d，J=5.2 Hz，H-6″);13C NMR(100 MHz，CD3OD)δ:158.7(C-2)，136.4(C-3)，179.8(C-4)，163.4(C-5)，100.0(C-6)，166.1(C-7)，94.9(C-8)，159.4(C-9)，106.1(C-10)，122.8(C-1＇)，132.0(C-2＇)，116.7(C-3＇)，161.7(C-4＇)，116.7(C-5＇)，132.0(C-6＇)，103.7(C-1″)，72.3(C-3″)，72.2(C-2″)，73.3(C-4″)，72.1(C-5″)，17.8(C-6″)。以上波譜數(shù)據(jù)與山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷文獻報道一致［12］，故鑒定化合物13 為山柰酚-3-O-α-L-鼠李糖苷。

化合物14 淡黃色粉末;分子式C16H24O10;1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ:7.43(1H，s，H-3)，5.11(1H，d，J=5.2 Hz，H-1)，3.43(1H，m，H-10a)，3.67(1H，m，H-10b)，2.76(1H，m，H-5)，2.25(1H，m，H-9)，2.09(1H，m，H-8)，1.94(1H，m，H-7a)，1.77(1H，m，H-7b)，1.59(1H，m，H-6a)，1.43(1H，m，H-6b)，5.05(1H，d，J=7.2 Hz，H-1＇);13C NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ:97.4(C-1)，152.2(C-3)，110.9(C-4)，36.3(C-5)，33.6(C-6)，27.9(C-7)，41.3(C-8)，36.8(C-9)，61.2(C-10)，167.1(4-COOH)，98.9(C-1＇)，73.1(C-2＇)，76.7(C-3＇)，70.1(C-4＇)，77.3(C-5＇)，66.3(C-6＇)。以上波譜數(shù)據(jù)與五?；ㄜ账嵛墨I報道一致［13］，故鑒定化合物14 為五?；ㄜ账?。

化合物15 白色針晶;分子式C7H6O5;13C NMR(100 MHz，CD3OD)譜顯示:含有7 個碳，其中δC170.5 為羧基碳信號，DEPT-135°顯示:季碳5 個(δ:170.5，146.5，146.5，139.7 和122.1)，叔碳2 個均為δ 110.5。1H NMR(400 MHz，CD3OD)譜顯示:只有1 個氫信號δ7.06 應為H-2 與H-6 的氫信號重合產(chǎn)生。13C NMR 與1H NMR 數(shù)據(jù)與沒食子酸文獻報道［14］一致，故鑒定化合物15 為沒食子酸。

化合物16 白色粉末;分子式C7H6O2;13C NMR(100 MHz，CD3OD)譜顯示:含有7 個碳，其中δ 170.1 為羧基碳信號。將13C NMR 數(shù)據(jù)與苯甲酸文獻報道［15］一致，故鑒定化合物16 為苯甲酸。

化合物17 白色針狀結(jié)晶;與β-谷甾醇標準品共薄層，其斑點和顏色一致，硫酸乙醇顯色紫紅色。故鑒定化合物17 為β-谷甾醇。

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