血栓彈力圖檢測冠心病或合并慢性腎病患者中阿司匹林與氯吡格雷對血小板抑制率的影響

陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高 潔，任藝虹，劉國樹（解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853）

血栓彈力圖檢測冠心病或合并慢性腎病患者中阿司匹林與氯吡格雷對血小板抑制率的影響

陳逸倫，李晶晶，耿曉雯，高 潔，任藝虹，劉國樹（解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100853）

目的：探討慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）與冠心?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）常用阿司匹林與氯吡格雷抗血小板作用的關(guān)系，為臨床用藥提供參考。方法：采用回顧性調(diào)查方法，選取經(jīng)冠脈造影確診的冠心病患者，根據(jù)eGFR分為A組：CHD不伴CKD組；B組：CHD伴CKD組，兩組患者在血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）檢測前均服用阿司匹林0.1 g·d-1和氯吡格雷75 mg·d-1服藥時間大于7 d，或者服用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負荷量。TEG檢測兩組花生四烯酸途徑抑制率（AA%）、ADP受體抑制率（ADP%），并根據(jù)AA%或ADP%判斷該病例是否對阿司匹林或氯吡格雷敏感，采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果:A組（n = 178）患者對阿司匹林或氯吡格雷敏感性差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.345），B組（n = 144）患者對氯吡格雷的藥物敏感性要低于阿司匹林，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.012）。結(jié)論:CHD患者使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療敏感性無差異，但是在CHD伴有CKD患者中氯吡格雷不敏感比例要多于阿司匹林。

冠心??；慢性腎??；血栓彈力圖；阿司匹林；氯吡格雷

抗血小板治療對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）患者非常重要。根據(jù)2012年的美國胸科醫(yī)師學(xué)會（AmericanCollege of Chest Physicians，ACCP）抗栓治療指南推薦意見：CHD患者支架植入術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)進行阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療[1]。阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶-1，氯吡格雷拮抗ADP受體。但是不同患者對相同劑量的抗血小板藥物的反應(yīng)存在個體差異，在同樣的抗血小板治療方案下，部分患者仍然發(fā)生缺血或者出血事件[2]。而在慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）患者血中促聚集的和促凝因子均增加，而抗聚集、抗凝和纖溶機制受損[3]。為了解CHD合并CKD患者中抗血小板藥物的療效，本文采用血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）來測定CHD患者和CHD合并CKD患者中花生四烯酸途徑抑制率（AA%）與ADP受體抑制率（ADP%），以評估阿司匹林及氯吡格雷的療效與CKD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性調(diào)查方法，從醫(yī)院病案管理系統(tǒng)中提取2014年1 – 7月期間在解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療并行TEG檢測冠心病患者的一般資料、檢驗結(jié)果、TEG檢測結(jié)果等信息。共提取病例322例，其中男性235例，女性87例，年齡33 ～ 86歲，平均年齡（62.5±11.0）歲。所有病例在住院期間或入院前已經(jīng)行冠狀動脈造影明確診斷為CHD患者。所有患者進行TEG測試前均聯(lián)用阿司匹林0.1 g·d-1和氯吡格雷75 mg·d-1服藥時間大于7 d，或者是在行PCI手術(shù)前服用阿司匹林0.3 g和氯吡格雷300 mg的負荷量。排除標準：1）因急性心肌梗死入院的患者；2）已進行透析治療的患者；3）伴發(fā)肝功能異常、惡性腫瘤病史及遺傳史；4）全身免疫系統(tǒng)疾病。按照針對中國CKD患者的改良簡化MDRD公式計算各研究對象的eGFR[4]。依據(jù)（K/DOQI）指南的分期標準，將322例研究對象按照eGFR分組：eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2為A組：CHD不伴CKD組共178例，男性137例，女性41例，平均年齡（60.2±10.9）歲；eGFR ＜ 90 mL·min-1·1.73 m-2為B組：CHD伴CKD組144例，男性98例，女性46例，平均年齡（65.5±10.4）歲。

1.2 評價指標

TEG的檢測采用美國Haemoscope公司生產(chǎn)的TEG-5000。臨床上AA%與反映藥物（此研究中患者使用藥物為阿司匹林）對于血小板花生四烯酸途徑抑制效率標準為：AA% ＜ 50%為患者對阿司匹林不敏感，50% ≤ AA% ＜ 75%為阿司匹林起效，AA%≥75%為阿司匹林能達到較好的血小板抑制作用。臨床上ADP%與反映藥物（此研究中患者使用藥物為氯吡格雷）對于血小板ADP受體途徑抑制效率標準為：ADP% ＜ 30%為患者對氯吡格雷不敏感，30% ≤ADP% ＜ 75%為氯吡格雷起效，ADP%≥75%為氯吡格雷能達到較好的血小板抑制作用。本研究將藥物起效和藥物較好抑制均認為對藥物敏感，其余為藥物不敏感。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（ x ± s ）表示，組間符合正態(tài)分布及方差齊性的采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布及方差齊性的采用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以附加百分比表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗。定性資料組間比較采用McNemar檢驗。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

A組患者178例，平均年齡（60.2±10.9）歲；B組患者144例，平均年齡（65.5±10.4）。兩組間年齡均值采用獨立樣本t檢驗，t = – 4.637，P = 0.001（P ＜0.05），提示兩組年齡存在統(tǒng)計學(xué)差異。兩組間性別構(gòu)成、合并吸煙、飲酒、高血壓、高脂血癥比較采用Mann-Whitney檢驗，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Tab 1 Comparison of general conditions in two groups

2.2 A組患者AA%與ADP%的比較

對兩種藥物均敏感的有147例（82.6%），均不敏感的有3例（1.7%），對阿司匹林敏感而對氯吡格雷不敏感的有17例（9.6%），對阿司匹林不敏感而對氯吡格雷敏感的有11例（6.1%），進行配對二組二分類McNemar檢驗，P = 0.345（P ＞ 0.05），提示本組中阿司匹林與氯吡格雷療效無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表2。

表2 A組AA%與ADP%結(jié)果Tab 2 Results of AA% and ADP% in group A

2.3 B組患者AA%與ADP%的比較

對兩種藥物均敏感的有118例（81.9%），均不敏感的有6例（4.2%），對阿司匹林敏感而對氯吡格雷不敏感的有16例（11.1%），對阿司匹林不敏感而對氯吡格雷敏感的有4例（2.8%），對氯吡格雷不敏感人數(shù)大于對阿司匹林不敏感人數(shù)，進行配對二組二分類McNemar檢驗，P = 0.012（P ＜ 0.05），提示本組中氯吡格雷療效低于阿司匹林，存在統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表3。

表3 B組AA%與ADP%結(jié)果Tab 3 Results of AA% and ADP% in group B

3 討論

血栓彈力圖分析儀是一種監(jiān)測凝血、血小板聚集、纖溶等動態(tài)凝血全過程的監(jiān)測儀，Harter發(fā)明于1948年，后應(yīng)用于臨床，反映血液凝固的動態(tài)變化，包括凝血反應(yīng)時間、血塊形成速率、血小板聚集功能、纖溶等指標，從而全面地分析血液凝固及溶解的全過程。國際上目前在冠心病抗栓治療中評估血小板活性和血小板抑制率，此法可篩查出對阿司匹林或氯吡格雷不敏感的患者[5]。冠狀動脈粥樣硬化血栓形成是導(dǎo)致CHD患者不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死甚至猝死的主要因素，且CHD患者經(jīng)PCI治療后為防止支架內(nèi)再栓塞，需對患者進行抗血小板治療以防止血栓形成，所以藥物抗血小板治療成為冠心病治療的關(guān)鍵。但即使按照標準的雙聯(lián)抗血小板方案治療，仍然會有10% ～ 20%的患者因?qū)寡“逅幬锊幻舾械仍驅(qū)е屡R床血栓事件發(fā)生，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗[6-8]。抗血小板藥物抵抗目前未有明確原因，可能與遺傳因素、劑量因素、吸煙、藥物相互作用等有關(guān)。而CKD患者早期就存在凝血狀態(tài)異常，體內(nèi)凝血機制增強的程度與腎功能受損程度成正相關(guān)[9]。為探討CKD是否會影響CHD患者對阿司匹林抵抗或氯吡格雷藥物敏感性，本研究對322例CHD患者按照腎功能進行分組對照研究。

對兩組患者一般資料進行比較，除年齡外均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞ 0.05）。年齡存在統(tǒng)計學(xué)差異（P = 0.01），可能是與隨年齡升高而腎功能下降有關(guān)[4，10]，并且eGFR公式中年齡也是一變量[4，11]，所以按照eGFR分組之后各組年齡具有統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)果顯示兩組患者中對阿司匹林和氯吡格雷都敏感的患者比例相當，分別為82.6%、81.9%，說明兩種藥物治療對大多數(shù)患者都能達到較好療效。研究發(fā)現(xiàn)不伴有CKD的CHD患者對于阿司匹林和氯吡格雷的藥物敏感性無明顯區(qū)別（P = 0.345），與國內(nèi)學(xué)者報道結(jié)果一致[12-13]，而在CHD伴有CKD的患者對氯吡格雷抵抗比例要高于阿司匹林，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.012），提示CKD可能對氯吡格雷藥物敏感性有所影響。但是目前影響氯吡格雷藥物敏感性確切機制尚不清楚，現(xiàn)階段研究提示可能與以下因素有關(guān)：1）基因多態(tài)性，研究顯示編碼CYP2C19的基因存在27個等位基因，攜帶不同等位基因人群對氯吡格雷藥物敏感性不同[14]，另外ABCB1基因與氯吡格雷吸收相關(guān)。2）藥物間的相互作用，質(zhì)子泵抑制劑可能因競爭氯吡格雷的代謝通路而影響其抗血小板作用。3）血小板增多、ADP釋放增多等[15-17]。

綜上所述，CHD患者使用阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療敏感性無差異，但是在CHD伴有CKD患者中氯吡格雷不敏感比例要高于阿司匹林不敏感比例。提示CHD患者在使用氯吡格雷抗血小板治療時，若同時伴有CKD應(yīng)更加注意是否存在氯吡格雷抵抗，如有應(yīng)立即換用其他ADP受體抑制藥物如替格瑞洛等，以防止發(fā)生臨床血栓事件。

[1] Pruthi R. Review of the American College of Chest Physicians 2012 Guidelines for anticoagulation therapy and prevention of thrombosis[J]. Semin Hematol, 2013, 50(3): 251-258.

[2] Vadász D, Sztriha L, Sas K, et al. Aspirin and clopidogrel resistance: possible mechanisms and clinical relevance. PartⅠ: concept of resistance[J]. Ideggyogy Sz, 2012, 65(11-12): 377-385.

[3] Dubin R, Cushman M, Folsom AR, et al. Kidney function and multiple hemostatic markers: cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J]. BMC Nephrology, 2011, 12: 3.

[4] Chinese eGFR Investigation Collaboration. Modification and evaluation of MDRD estimating equation for Chinese patients with chronic kidney disease[J]. Chin J Nephrol, 2006, 22(10): 589-595.

[5] 李丹丹，任藝虹，楊庭樹.改良血栓彈力圖及其在輔助冠心病診療方面的研究進展[J].西南國防醫(yī)藥，2008，18（2）：301-302.

[6] Mijajlovic MD, Shulga O, Bloch S, et al. Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance: an overview[J]. Acta Neurol Scand, 2013, 128(4): 213-219.

[7] Vadász D, Sztriha L, Sas K, et al. Aspirin and clopidogrel resistance: possible mechanisms and clinical relevance. PartⅡ: potential causes and laboratory tests[J]. Ideggyogy Sz, 2013, 66(1-2): 15-22.

[8] Feher G, Feher A, Pusch G, et al. Clinical importance of aspirin and clopidogrel resistance[J]. World J Cardiol, 2010, 2(7): 171-186.

[9] 劉一凡，向代軍，唐紅衛(wèi)，等.慢性腎臟病患者血栓彈力圖、凝血參數(shù)等指標的分析及臨床意義[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，34（7）：683-686，718.

[10] 白劍，畢愛芳，劉東會，等.國人血清肌酐清除率對年齡的回歸分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1996，16（2）：63-64.

[11] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR estimation: from physiology to public health[J]. Am J Kidney Dis, 2014, 63(5): 820-834.

[12] 王熱華，林鋒，陳詩泉，等.血栓彈力圖評估阿司匹林和氯吡格雷血小板抑制率的臨床應(yīng)用[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（17）：4111-4112.

[13] 陳韋任，樊瑾，王曙霞，等.血栓彈力圖評價老年患者服用抗血小板效果的研究[J].血栓與止血學(xué)，2009，15（2）：73-74.

[14] 蔡泓敏，陳琿，趙冠人，等.CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抗凝作用的相關(guān)性研究[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10（5）：254-257.

[15] 楊蓉，吳方.氯吡格雷抵抗的研究進展[J].國際內(nèi)科學(xué)雜志，2009，36（7）：428-431.

[16] Tresukosol D, Suktitipat B, Hunnangkul S, et al. Effects of Cytochrome P450 2C19 and paraoxonase 1 polymorphisms on antiplatelet response to clopidogrel therapy in patients with coronary artery disease[J]. PLoS ONE, 2014, 9(10): e110188.

[17] Kreutz RP, Nystrom P, Kreutz Y, et al. Influence of paraoxonase-1 Q192R and cytochrome P450 2C19 polymorphisms on clopidogrel response[J]. Clin Pharmacol, 2012, 4: 13-20.

Evaluation of the effect of aspirin and clopidogrel on antiplatelet effects in coronary atherosclerotic heart disease patients with chronic kidney disease by thrombelastograph

CHEN Yi-lun, LI Jing-jing, GENG Xiao-wen, GAO Jie, REN Yi-hong, LIU Guo-shu(Department of Cardiology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To determine inhibitory effects of aspirin and clopidogrel on platelets in coronary atherosclerotic heart disease (CHD) patients with chronic kidney disease (CKD), and provide reference for clinical drug use.Methods:By retrospective method, the CHD patients whose diagnoses were confirmed by coronary angiography were classified into two groups according to eGFR (Group A: CHD without CKD group; Group B: CHD with CKD group). All of the patients took aspirin 0.1 g and clopidogrel 75 mg every day at least for 7 days, or aspirin 0.3 g and clopidogrel 300 mg before the PCI operation, and then the inhibitory rates of arachidonic acid (AA%) and ADP receptor pathway (ADP%) on platelets were detected by the thrombelastograph (TEG). The sensitivities of aspirin and clopidogrel were estimated based on results of AA% or ADP%. SPSS20.0 software was used for statistical analysis.Results:The difference between aspirin and clopidogrel on antiplatelet sensitivity in CHD with normal renal function group (A group, n = 178) was not significant (P = 0.345). But in CHD with renal insufficiency group (B group, n = 144), the antiplatelet sensitivity of clopidogrel was inferior to that of aspirin with significant different (P = 0.012).Conclusion:There was no significant difference between aspirin and clopidogrel on antiplatelet effect in CHD with normal kidney function. While, clopidogrel induced less platelet inhibition than aspirin in CHD patients with CKD.

Coronary artery heart disease; Chronic kidney disease; Thrombelastograph; Aspirin; Clopidogrel

R973

A

1672 – 8157(2015)03 – 0141 – 04

2015-01-15

2015-03-17）

國家自然科學(xué)基金面上項目（81270309）

任藝虹，女，主任醫(yī)師，研究方向：冠心病診斷與治療，高血壓病因與治療等。E-mail：rainbowren301@163.com

陳逸倫，男，醫(yī)師，在讀碩士研究生，研究方向：冠心病的抗血栓治療。E-mail：268084124@qq.com