腦微透析在藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

徐紅燕，林利芬，張 婷，陳賽貞（臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000)

·藥學(xué)進(jìn)展·

腦微透析在藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

徐紅燕，林利芬，張 婷，陳賽貞（臺(tái)州市中心醫(yī)院藥劑科，浙江 臺(tái)州 318000)

腦微透析是一種微創(chuàng)取樣技術(shù)，具有多位點(diǎn)、實(shí)時(shí)取樣和可在線等優(yōu)點(diǎn)，在腦部藥物監(jiān)測(cè)中越來(lái)越受到關(guān)注。腦微透析技術(shù)為腦部藥物濃度的監(jiān)測(cè)提供了一種有效的新途徑，可為新藥研發(fā)與臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，在腦部給藥系統(tǒng)研究中，特別是藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究中優(yōu)勢(shì)顯著，具有很好的應(yīng)用前景。本文綜述了有關(guān)腦部微透析技術(shù)的特點(diǎn)及發(fā)展，介紹了腦微透析技術(shù)在藥物監(jiān)測(cè)研究中的進(jìn)展，分別歸納了微透析技術(shù)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者中的應(yīng)用情況。

腦；微透析；藥物監(jiān)測(cè)；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)

上世紀(jì)90年代以來(lái)，腦微透析技術(shù)為腦部藥理學(xué)和生理學(xué)研究提供了有力的技術(shù)支持，是目前研究藥物在活體腦內(nèi)分布、監(jiān)測(cè)腦內(nèi)藥物濃度及神經(jīng)遞質(zhì)變化的有效方法[1]。腦微透析技術(shù)可在同一受體上進(jìn)行多部位或同一部位多個(gè)位點(diǎn)連續(xù)取樣，具有動(dòng)物使用數(shù)少且較好的符合動(dòng)物倫理學(xué)等優(yōu)點(diǎn)，改變了傳統(tǒng)收集樣品方法所存在的諸多缺點(diǎn)。取樣過(guò)程中，由于半透膜的特性將與蛋白結(jié)合的藥物攔截在膜外，所以微透析技術(shù)測(cè)定的是靶組織中游離藥物濃度[2-3]，樣品可直接進(jìn)行測(cè)定，無(wú)需復(fù)雜的分離凈化等處理[4]，而且游離藥物濃度與藥效直接相關(guān)，故針對(duì)藥物濃度監(jiān)測(cè)的研究，微透析技術(shù)較傳統(tǒng)的方法更有意義。

由于腦部治療藥物的作用靶部位在腦部，故對(duì)其腦部的藥物監(jiān)測(cè)很重要。傳統(tǒng)藥代動(dòng)力學(xué)方法所采集的參數(shù)通常不能反應(yīng)藥物在腦部的分布、代謝等體內(nèi)過(guò)程，即不能很好的預(yù)估其臨床效果。比如，顱內(nèi)腫瘤的化療要求控制腫瘤周圍的藥物濃度，傳統(tǒng)的分析血漿和腦脊液的方法不能很好的反映腫瘤局部及其周圍腦細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的藥物分布情況，而微透析技術(shù)具備這種優(yōu)勢(shì)，故有必要采用微透析技術(shù)進(jìn)行腦部的藥物監(jiān)測(cè)研究。

1 腦微透析技術(shù)簡(jiǎn)介

腦微透析技術(shù)[5]是以Fick第一擴(kuò)散定律為基礎(chǔ)，模擬血管的通透作用以透析原理為基礎(chǔ)的取樣技術(shù)[6]。腦微透析系統(tǒng)裝置主要由探針、微量注射泵、收集器、連接管及配套設(shè)備組成。其中探針是整個(gè)系統(tǒng)裝置中最核心的部分。目前應(yīng)用最多的是同心圓型探針，透析膜位于套管的頂部，其直徑一般在250 ～ 350 μm，取樣時(shí)灌流液通過(guò)同心套管，待測(cè)物質(zhì)在透析膜內(nèi)外通過(guò)自由擴(kuò)散，達(dá)到瞬間平衡，收集透析液，通過(guò)檢測(cè)儀器，以得到實(shí)際的藥物濃度。腦部探針插入特定的腦部區(qū)域后，其外部套管可固定于顱骨，減少腦損傷的同時(shí)可進(jìn)一步減少探針的損耗，并提高探針在腦組織中埋置定位的精確度[7]。

將探針植入組織后，以一定時(shí)間間隔收集透析液，從而達(dá)到從活體組織取樣的目的。需要注意的是開(kāi)始收集透析液的前1 h因微透析探針的植入，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可能產(chǎn)生一定的應(yīng)激反應(yīng)，透析液將混有較多破碎細(xì)胞的胞內(nèi)成分和應(yīng)激產(chǎn)物，一般應(yīng)棄去不用。收集的透析液樣品量視檢測(cè)儀器的靈敏度而定，一般為微升級(jí)。

2 腦微透析技術(shù)的優(yōu)勢(shì)

只測(cè)定血藥濃度顯然不足以反映藥物在腦內(nèi)的變化過(guò)程，因?yàn)檠簭闹醒胧业街苓吔M織臟器的分布過(guò)程可能因血腦屏障等作用而產(chǎn)生差異，靶組織藥物濃度與血藥濃度的相關(guān)性較差。腦部勻漿法也是傳統(tǒng)取樣方法之一，即在統(tǒng)一給藥后的不同時(shí)間點(diǎn)將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物處死，取腦部組織勻漿。但是單只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物只能用于一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度測(cè)定。這種方法的主要缺點(diǎn)如下：1）需損耗大量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。要獲得一組可靠的藥物吸收、分布、代謝和排泄的數(shù)據(jù)至少需要損耗80 ～ 100只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。2）基于非連續(xù)性多個(gè)體的樣本集合，可能會(huì)產(chǎn)生可疑的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。也有研究者取血或腦脊液作為樣本進(jìn)行分析，雖可大大減少動(dòng)物使用量，但這樣有體液損耗的取樣方式可能會(huì)導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的偏離，不能準(zhǔn)確地反映藥物在腦內(nèi)的代謝情況。

對(duì)于腦部治療藥物、靶向給藥等新型給藥系統(tǒng)而言，其最佳用藥方案的制定，需要精確的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)做支撐。由于腦部結(jié)構(gòu)堅(jiān)硬且封閉的特殊性存在，腦部治療藥物在腦內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)情況變得更為復(fù)雜，其發(fā)展的主要阻礙是需要對(duì)腦內(nèi)的藥物濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。隨著微透析技術(shù)的發(fā)展，促使原本聚焦于在體檢測(cè)血液、肝、腎等臟器組織中藥物濃度和神經(jīng)遞質(zhì)的取樣技術(shù)，逐步應(yīng)用于腦部藥學(xué)研究這一全新領(lǐng)域。腦微透析技術(shù)不斷完善，逐漸達(dá)到了活體、定量、連續(xù)采樣和動(dòng)態(tài)分析等研究要求。利用微透析技術(shù)進(jìn)行腦部取樣，在組織損傷極小的情況下準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)地觀察活體組織中待測(cè)物質(zhì)的變化，能克服傳統(tǒng)方法的局限性。

3 腦微透析技術(shù)在藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

腦微透析技術(shù)結(jié)合高靈敏度的分析技術(shù)可精確測(cè)定腦內(nèi)特定區(qū)域代謝等變化情況，可在微創(chuàng)的前提下，連續(xù)、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測(cè)活體內(nèi)細(xì)胞間液物質(zhì)，尤其在腦內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、腦靶向分布研究等領(lǐng)域中具有重要應(yīng)用價(jià)值。自1972年美國(guó)耶魯大學(xué)Delgdeo等[8]報(bào)道了猴腦的微透析研究后，微透析技術(shù)用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和患者腦部研究已有40余年。以下對(duì)腦微透析技術(shù)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者身上的應(yīng)用作一闡述。

3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦部微透析

微透析技術(shù)在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中腦缺血、腦腫瘤及腦血管疾病等方面的研究已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，闡明了腦部多物質(zhì)的變化規(guī)律。Peerdeman等[9]用Meta分析法對(duì)73個(gè)研究單位的結(jié)果做了分析，認(rèn)為微透析技術(shù)是可及早發(fā)現(xiàn)腦缺血性損害的有效手段。

3.1.1腦部藥代動(dòng)力學(xué)研究 腦微透析技術(shù)可在不影響患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物的正常生理功能狀態(tài)下，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗癌藥物的滲透和轉(zhuǎn)運(yùn)作用提供了一個(gè)較好的分析途徑。Grossman等[10]采用腦微透析技術(shù)聯(lián)合高效液相色譜或質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗在給藥前后對(duì)模型大鼠腦內(nèi)的替莫唑胺藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。Carcaboso等[11]采用腦微透析技術(shù)和腫瘤勻漿法，證實(shí)了酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼可以提高托泊替康在小鼠腦膠質(zhì)瘤內(nèi)的滲透性。Fu等[12]采用腦微透析技術(shù)聯(lián)合高效液相色譜測(cè)定腦內(nèi)川芎嗪的濃度，提示川芎嗪對(duì)于治療惡性腦膠質(zhì)瘤具有一定潛力，腦微透析技術(shù)同樣被用于阿柔比星[13]、替莫唑胺[14-15]、吉西他濱[16]和來(lái)曲唑[17]等藥物的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

3.1.2腦部藥效學(xué)研究 腦部微透析技術(shù)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ颓逍褷顟B(tài)下，越來(lái)越多的應(yīng)用于腦內(nèi)物質(zhì)和藥效學(xué)的研究。Dahlin等[18]利用微透析技術(shù)研究了豬腦損傷模型中生物蛋白樣品。Matsumoto[19]等使用微透析技術(shù)聯(lián)合高效液相色譜對(duì)大鼠腦內(nèi)5-羥色胺和多巴胺水平進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以5 mg·kg-1的劑量注射冰毒后，大鼠腦內(nèi)5-羥色胺和多巴胺水平迅速上升，分別為給藥之前的870%和1460%。另有學(xué)者[20]采用腦微透析技術(shù)結(jié)合高效液相技術(shù)檢測(cè)大鼠紋狀體中尿嘧啶含量，結(jié)果顯示與空白對(duì)照組相比，嗎啡（10，20 mg·kg-1，ip）可顯著降低小鼠紋狀體尿嘧啶含量且呈現(xiàn)劑量依賴性。與此同時(shí)，利用微透析技術(shù)對(duì)神經(jīng)肽類的研究有助于精神藥物的設(shè)計(jì)。Crick等[21]通過(guò)腦微透析技術(shù)結(jié)合電生理方法，成功地研究了3-巰基丙酸誘導(dǎo)大鼠癲癇發(fā)作，監(jiān)測(cè)其紋狀體中神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸水平的變化。

3.2 臨床患者腦部微透析

腦微透析取樣技術(shù)可對(duì)大腦神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)化學(xué)代謝物、生物標(biāo)志物和化療藥物進(jìn)行分析，已被用于研究腦部腫瘤，對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療具有重要意義[22-23]。美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）強(qiáng)調(diào)了在活體組織中獲得藥物濃度的重要性，對(duì)于將微透析技術(shù)用于人體組織持支持觀點(diǎn)[24]。近年來(lái)，微透析技術(shù)越來(lái)越多地應(yīng)用于研究腦部各類疾病、監(jiān)測(cè)神經(jīng)外科手術(shù)過(guò)程，為臨床提供了全新的監(jiān)測(cè)、治療手段[25]，并有望成為深入了解膠質(zhì)瘤代謝的有效工具。Wibom等[26]采用腦微透析技術(shù)采集了常規(guī)放療前和放療中膠質(zhì)瘤患者的顱內(nèi)細(xì)胞外液，發(fā)現(xiàn)腫瘤區(qū)域與腫瘤相鄰組織的代謝模式具有顯著性差異。該研究結(jié)果為建立早期膠質(zhì)瘤病理生理學(xué)檢測(cè)與治療的相關(guān)性提供參考。Portnow[27]等首次利用腦微透析技術(shù)研究了腫瘤切除術(shù)和西羅莫司治療后，腫瘤細(xì)胞因子水平的變化，發(fā)現(xiàn)瘤旁組織的白細(xì)胞介素和趨化因子濃度顯著升高。

4 展望

目前，腦微透析技術(shù)不斷發(fā)展并逐漸被應(yīng)用于臨床研究。通過(guò)微透析技術(shù)可監(jiān)測(cè)腦內(nèi)藥物、代謝產(chǎn)物以及神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化，可分析動(dòng)物給藥后腦內(nèi)藥物濃度與藥理效應(yīng)的關(guān)系，以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)受體機(jī)制、內(nèi)環(huán)境反饋等信息，有望為臨床設(shè)計(jì)個(gè)體化治療方案提供參考依據(jù)，也為評(píng)價(jià)新型抗腫瘤藥物的體內(nèi)過(guò)程提供有力工具。然而，該技術(shù)也存在一些不足與缺陷，比如，腦微透析探針相對(duì)回收率不高等問(wèn)題，隨著探針的不斷商業(yè)化，探針相對(duì)回收率逐漸升高，其測(cè)得的藥物濃度絕對(duì)量可能存在的誤差不斷縮?。淮送?，為了保證探針回收率的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，在進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)前需用1%肝素鈉浸潤(rùn)探針，試驗(yàn)結(jié)束后再用1%肝素鈉內(nèi)部灌流和外部沖洗，以防止血液黏附或凝固在探針膜上[28]。另外，腦微透析技術(shù)僅可用于研究細(xì)胞外液物質(zhì)，針對(duì)細(xì)胞內(nèi)靶向作用的藥物，僅依靠腦微透析技術(shù)難以全面揭示體內(nèi)藥物代謝過(guò)程。然而結(jié)合非侵入性的成像技術(shù)，如正電子發(fā)射體層攝影術(shù)[29]、MRS 、PET或結(jié)合分析系統(tǒng)，如高效液相色譜、質(zhì)譜技術(shù)[30]、二維超聲（有助于引導(dǎo)探針植入腦部相應(yīng)部位）、生化分析儀等，可提供全面且深入的數(shù)據(jù)信息。腦微透析裝置的最新研究成果表明探針可安全地置于腦內(nèi)組織，但該技術(shù)更適用于臥床患者[31-32]。腦微透析技術(shù)的應(yīng)用有助于選擇合適的治療藥物、給藥劑量和給藥間隔，優(yōu)化臨床治療方案，從而有望成為腦內(nèi)藥物監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵工具，極大地促進(jìn)了腦內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究的發(fā)展。

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Application of brain microdialysis in drug monitoring

XU Hong-yan, LIN Li-fen, ZHANG Ting, CHEN Sai-zhen(Department of Pharmacy, Taizhou Central Hospital, Taizhou 318000, China)

Brain microdialysis is a living and minimally invasive sampling technique, which has many advantages, such as multi-sites, real-time sampling and on-line analysis. Nowadays, more and more researchers focus on its application in the study of drug disposition in the brain. Microdialysis is a promising method for monitoring concentrations of the drugs in the brain, and may provide a scientific basis in drug research and development and clinically rational use of drugs. In the research of brain drug delivery system, microdialysis has a wide range of application prospect, especially for pharmacokinetics and pharmacodynamics research. In this article, we reviewed the characteristics and development of brain microdialysis, introduced the progress of this technique in drug monitoring, and the application in laboratory animals and patients in clinic．

Brain; Microdialysis; Drug monitoring; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics

R917

A

1672 – 8157(2015)03 – 0178 – 04

2015-01-30

2015-03-11）

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研資金項(xiàng)目（2013ZYC-A133）；2014年度臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）科研基金項(xiàng)目（14EZD1）

陳賽貞，女，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)、臨床藥理工作。E-mail：tzcsz@126.com

徐紅燕，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)、藥物劑型工作。E-mail：rabbit_chinese@163.com