人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后金屬過敏個案報道及文獻綜述

摘要：由于發(fā)病率低且缺乏有效的確診措施，骨科內(nèi)植物引起的金屬過敏的診斷主要依靠排除其他疾病，特別是感染。目的 通過報道一例少見的右膝人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后金屬假體過敏的病例及對既往文獻的回顧討論目前人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后金屬過敏的研究現(xiàn)狀及臨床意義。方法 數(shù)據(jù)庫：Pubmed數(shù)據(jù)庫，維普數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫。關(guān)鍵詞：中文關(guān)鍵詞為\"金屬過敏、人工關(guān)節(jié)置換、假體松動、翻修、感染\"；英文關(guān)鍵詞為\"Metal allergy，Arthroplasty，Implant loosening，Revision，Infection\"。對檢索到的文獻進行綜述。 結(jié)果 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)在已經(jīng)成為了一種有效改善患者關(guān)節(jié)功能及癥狀的外科手術(shù)。金屬假體過敏是一種及其罕見的并發(fā)癥，僅出現(xiàn)于有高度過敏傾向的患者中。而金屬過敏也許也會造成假體松動，但仍有待進一步研究。對既往有金屬過敏史的患者應(yīng)高度引起重視，對于這類患者可采取斑貼試驗或LTT及LMIT等體外試驗檢測，避免使用含有可能引起其過敏反應(yīng)的金屬的假體。結(jié)論 由于發(fā)病率低且缺乏有效的確診措施，骨科內(nèi)植物引起的金屬過敏的診斷主要依靠排除其他疾病，特別是感染。在對懷疑金屬假體過敏反應(yīng)的患者進行翻修手術(shù)時，建議使用黑晶假體，

關(guān)鍵詞：金屬過敏；人工關(guān)節(jié)置換；假體松動；翻修；感染

目前人工關(guān)節(jié)置換術(shù)已經(jīng)成為了一種臨床療效確切的外科手術(shù)，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)可有效改善關(guān)節(jié)功能，減少疼痛。而人工髖關(guān)節(jié)作為一種金屬植入物具有一定的生存年限。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用的內(nèi)置物一般都具有良好的生物相容性，鮮有過敏現(xiàn)象，國內(nèi)外的文獻少有報道。但是所有的金屬在與體內(nèi)的生物系統(tǒng)相接觸的過程中均會產(chǎn)生被其腐蝕的現(xiàn)象[3， 6， 9， 11， 21]，而在這類電化學(xué)過程中產(chǎn)生的金屬粒子與體內(nèi)的相結(jié)合所形成的金屬-蛋白復(fù)合物可以激活人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)遲發(fā)型過敏反應(yīng)（DTH）的產(chǎn)生[10， 12， 17]。故此類有機金屬復(fù)合物被認為是誘發(fā)體內(nèi)金屬過敏反應(yīng)的過敏原[6， 11， 12， 16]。

人群中最常見的過敏金屬是鎳、鈷及鉻，并且鎳與鉻之間普遍存在交叉反應(yīng)的現(xiàn)象。而在某些報道中鉭、鈦及釩也會引起體內(nèi)的過敏反應(yīng)[3， 9-12， 21]。在如今的國內(nèi)外文獻中，以下3點仍未充分闡明：①具體引起人工關(guān)節(jié)內(nèi)置物過敏反應(yīng)的具體金屬；②接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中金屬過敏的真正發(fā)病率；③金屬過敏對于接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的實際影響[12]。

1 患者資料

患者，女，61歲，因右膝重度骨性關(guān)節(jié)炎2012年9月1日于我院接受右側(cè)TKA（鈷鉻合金假體，Zimmer，NexGen high-Ftex），術(shù)后持續(xù)右膝腫脹、疼痛，活動后加重，尚能忍受。自2013年3月起，自覺癥狀加重，外院自行口服及靜脈使用抗生素后癥狀無緩解，既往有金屬制品過敏史。查體右膝明顯腫脹，皮溫增高，手術(shù)切口愈合良好，無竇道、發(fā)紅，主動活動度0°，被動活動度-5°～15°。X片未發(fā)現(xiàn)明顯假體松動跡象（圖1）。術(shù)前血常規(guī)提示嗜酸性粒細胞升高，白細胞總數(shù)及中性粒細胞數(shù)正常；CRP、PCT、血沉輕度升高；多次行關(guān)節(jié)穿刺未抽出關(guān)節(jié)積液。于2013年6月14日行右膝關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)+關(guān)節(jié)墊片部分翻修術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)假體穩(wěn)定，組織增生明顯，但無明顯化膿性改變（圖2）。術(shù)中冰凍提示滑膜冰凍活檢：纖維增生，局灶見多量急慢性炎癥細胞，少量中性粒細胞，壞死組織。術(shù)后病理活檢：纖維組織及血管增生、波變及粘液樣變性伴急慢性炎癥細胞浸潤，并見壞死組織。術(shù)后組織標(biāo)本細菌涂片未發(fā)現(xiàn)細菌，培養(yǎng)提示表皮葡萄糖球菌。考慮診斷：TKA術(shù)后金屬過敏？感染？予以抗過敏治療后腫脹明顯消退，活動度明顯改善。門診隨訪繼續(xù)予以異丙嗪抗過敏治療，嗜酸性粒細胞恢復(fù)正常，目前患者右膝輕度腫脹，主動活動度可達到0°～90°。

2 發(fā)病機制

過敏反應(yīng)可分為以下兩種：速發(fā)型過敏反應(yīng)（Ⅰ-Ⅲ型過敏反應(yīng)），由體液免疫介導(dǎo)，數(shù)分鐘內(nèi)就可以發(fā)生；遲發(fā)型過敏反應(yīng)（IV型過敏反應(yīng)），由細胞免疫介導(dǎo)的在接觸抗原數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)產(chǎn)生癥狀[3，10，11，16]。在遲發(fā)型過敏反應(yīng)中主要由T淋巴細胞，尤其是CD4細胞（輔助性T細胞，Th）介導(dǎo)過敏反應(yīng)[6，11，12，20]。鎳、鉻和鈷是引起人體遲發(fā)型過敏反應(yīng)（DTH）最常見的金屬[3，10]。鈦和釩在有關(guān)報道中也有發(fā)生，而聚丙烯酸甲酯（PMMA）則更加少見[3，10，11，25]。

3 流行病學(xué)

普通人群中金屬過敏率為10%～15%[3，5，6，9-11，13]，某些報道指出鑷作為最常見的過敏原在人群中的過敏率為14%[9-11]。因為體內(nèi)過敏原暴露方式的不同，鑷過敏在女性中更為常見，而在男性群體中最為常見的金屬過敏原為鉻[2，21]。鑷在體內(nèi)發(fā)生過敏反應(yīng)的同時可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對鉻及鈷的交叉反應(yīng)[4，9，11，12，18]。而鈷作為唯一的金屬過敏原而引起機體的過敏反應(yīng)極其罕見[18]。

若使用皮膚斑貼試驗進行篩查，在功能良好的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中的金屬過敏率約為25%，而在功能欠佳的患者中金屬過敏率可以高大60% [3，9-12，17，21]。

不銹鋼中含有約15%的鑷，19%的鉻以及4%的鉬。鉻-鈷合金含有1%鑷，67%鉻，30%鈷和2%鉬。這就解釋了為什么在創(chuàng)傷患者中的金屬過敏率要高于使用鉻-鈷合金（鑷含量少于1%）的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者。而鈦合金的主要成分為91%鈦，5%鋁，3.9%釩以及0.1%鑷組成[9，11，14]。

4 臨床表現(xiàn)及診斷方法

人工關(guān)節(jié)置入術(shù)后金屬過敏的主要臨床表現(xiàn)有：①慢性皮炎及瘙癢；②手術(shù)部位甚至全身性的皮炎，包括紅斑、硬結(jié)、丘疹、水泡、手術(shù)部位腫脹 [3，11，13，21]。而出現(xiàn)在手術(shù)部位或膝關(guān)節(jié)周圍的局限性皮疹對于診斷人工關(guān)節(jié)置入術(shù)后的金屬過敏更有意義[13，17，25]。因為沒有金屬界面直接接觸磨擦，因此在TKA患者體內(nèi)金屬離子的濃度要低于使用金屬-金屬假體的THA患者，所以在TKA的患者中很少出現(xiàn)全身性皮疹[4，9]。應(yīng)該意識到雖然大多數(shù)患者術(shù)前篩查均是對鑷過敏，但在實際中鈷合金假體通常也可引起皮疹的發(fā)生[3，10，17，21，25]。

診斷骨科內(nèi)置物過敏性皮炎必須滿足以下4條標(biāo)準[9]：①皮炎必須是假體植入術(shù)后出現(xiàn)；②排除其他可能引起假體松動、手術(shù)部位腫脹的病因，尤其是假體周圍感染；③慢性皮炎；④去除金屬內(nèi)置物后2個月之內(nèi)皮炎痊愈。同時在翻修術(shù)中發(fā)現(xiàn)滑膜組織的大量增生[26]也可以幫助診斷人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后金屬過敏。Willert等在其組織學(xué)研究中指出金屬假體過敏的組織標(biāo)本中可見到血管周圍明顯聚集的淋巴細胞及漿細胞[27]。

關(guān)于人工關(guān)節(jié)內(nèi)置物過敏的臨床意義目前已經(jīng)成為了全世界關(guān)節(jié)外科醫(yī)生的爭論熱點[3，8，11，15，16，23]。一些作者在其研究中提出金屬內(nèi)置物過敏其實是普遍存在的，但是反對意見認為金屬植入體內(nèi)后并沒有成功的激活過敏反應(yīng)，甚至在金屬過敏史的患者接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后對植入的金屬假體有失敏的現(xiàn)象出現(xiàn)[3，4，17]。金屬過敏除了目前已知是體內(nèi)對作為半抗原的金屬離子的過度免疫應(yīng)答外，由其產(chǎn)生具體臨床意義仍然未知[11]。

目前仍然缺乏有效公認的針對骨科內(nèi)置物過敏的實驗室檢查方法，而目前使用較多的金屬斑貼試驗其假陽性過高，因皮膚表面的抗原遞呈細胞的不同，該試驗并不能充分說明假體周圍深部組織的反應(yīng)情況[4，8，10，19]?，F(xiàn)今常用的體外試驗方法有淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（LTT）、白細胞移動抑制試驗（LMIT） [11，17，24]，體內(nèi)試驗則為皮膚斑貼試驗。淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗（LTT）的原理是體內(nèi)被金屬離子抗原激活后的淋巴細胞可轉(zhuǎn)化為淋巴母細胞從而進一步轉(zhuǎn)化為致敏淋巴細胞，可通過測定同位素標(biāo)記物的放射指數(shù)來計算淋巴細胞的增殖程度，在一定程度上反應(yīng)機體細胞免疫功能狀態(tài)。報道指出LTT是目前一種有效準確的檢測金屬過敏的實驗室方法，較斑貼試驗更為可靠，但其最大的劣勢在于對于實驗室的苛刻要求及過高的價格[11]。白細胞移動抑制試驗原理是體內(nèi)細胞免疫應(yīng)答開始后，活化的淋巴細胞分泌MIF抑制白細胞的移動，從而保護正常的淋巴細胞到達外源性抗原處介導(dǎo)金屬過敏反應(yīng)的發(fā)生。LMIT具體方法是通過血液標(biāo)本分離出淋巴細胞，再在體外加入含有鑷、鉻、鈷或鈦鹽的溶液，若淋巴細胞沒有從溶解的金屬離子脫離則說明LMIT陽性。LMIT陽性與人工關(guān)節(jié)金屬過敏后的疼痛、腫脹及皮膚反應(yīng)密切相關(guān)。與皮膚斑貼試驗不同的是，移除金屬內(nèi)置物后LIF轉(zhuǎn)為陰性[11，1619，24]。

與體外試驗的復(fù)雜性相比，皮膚斑貼試驗簡單易行[10，11，19]。皮膚斑貼試驗使用相應(yīng)金屬鹽溶液與脂類載體混合后貼于體表皮膚，然后使用小紗布及透明敷貼依次覆蓋，連續(xù)觀察48～96h。皮膚斑貼試驗價格便宜，適合大規(guī)模的篩查使用，同時允許檢測多個的致敏金屬，因此其在臨床應(yīng)用中最為廣泛[11，24]。皮膚斑貼試驗分級見表1[28]。

皮膚斑貼試驗與人工關(guān)節(jié)金屬內(nèi)置物的狀態(tài)密切相關(guān)。在沒有金屬內(nèi)置物的患者中斑貼試驗的陽性率約為15%～20%，在人工關(guān)節(jié)穩(wěn)定的患者中陽性率為48%，而在假體松動的患者中陽性率提高到60%[10]。最常見的金屬抗原為鑷（10%），隨后依次是鉻（5%），鈷（5%），錳（5%），鈦（5%）及釩（5%）。但是至今仍沒有文獻報道NiCl5引起金屬內(nèi)置物的過敏反應(yīng)[10]。皮膚斑貼試驗具有高敏感度（100%），但是特異度（64%）較低。因此斑貼試驗陽性不能說明人工關(guān)節(jié)置換術(shù)失敗是由金屬過敏引起，但若斑貼試驗陰性可完全排除金屬過敏所致假體松動的可能性。但是有文獻指出在既往有金屬過敏史的患者中，若其皮膚斑貼試驗呈陽性的則高度警惕金屬過敏會造成TKA術(shù)后功能障礙，其陽性似然比可達到4[10]。皮膚免疫反應(yīng)的具體機制尚不清楚[3，9]，其與系統(tǒng)性的抗原遞呈細胞（巨噬細胞和單核細胞）不同，皮膚的抗原遞呈細胞（樹突細胞和皮膚朗格漢斯細胞）僅局限于皮膚局部部位處理遞呈抗原[6，11，12]。因此，斑貼試驗的患者也許永遠也不會發(fā)生金屬假體引起的過敏反應(yīng)，而金屬假體過敏的患者移除假體后其斑貼試驗可能不會轉(zhuǎn)陰。值得引起注意的是若延長斑貼試驗的時間，可以誘導(dǎo)金屬假體過敏反應(yīng)的出現(xiàn)[9，17，19]。

金屬離子的暴露及釋放是引起過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因素。金屬假體的等離子涂層可限制金屬在體內(nèi)的生物環(huán)境中的暴露，但是同時也增加了金屬離子釋放的面積[7，11，17]。同時因為體內(nèi)的酸性環(huán)境可以促進鈦鑷合金中鑷離子的釋放，因此鈦合金假體需要使用硝酸鈮利用物理氣象蒸鍍涂層，目的就是限制鈦合金中鑷（0.1%）的釋放[14，21]。有文獻報道，鑷離子的釋放可以引起假體的松動，而鉻離子的釋放可能會造成關(guān)節(jié)腫脹、濕疹及其他的皮膚癥狀 [3，15-17，20，21，24，25，26]。某些作者認為即使患者既往有金屬過敏史，但若使用骨水泥型的金屬-聚乙烯假體進行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)對該類患者是相對安全的[4，11，15，23]。

5 治療方式

若TKA患者術(shù)后出現(xiàn)皮疹，建議首先局部使用皮膚病學(xué)的局部治療。如果治療效果欠佳，可考慮移除致敏的金屬假體，使用氧化鋯合金假體（黑晶，Smith Nephew）或者鈦鈮合金假體（Biomet or Stryker）翻修[5，7，9，13，17]。但是已有文獻報道，因鈦金屬中含有少量的鑷從而引起金屬假體過敏[11，21]，因此使用黑晶假體更為安全。目前也已經(jīng)有文獻報道翻修術(shù)中僅股骨側(cè)使用黑晶假體，而在脛骨托盤或脛骨延長桿使用鈦合金假體而成功治愈的病例[5，7，9，13，17]。

6 討論

該患者采用鈷鉻合金假體行TKA術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性的關(guān)節(jié)腫脹、活動受限，本次手術(shù)前、手術(shù)中均無明確證據(jù)證明感染所致其癥狀，僅術(shù)后組織標(biāo)本培養(yǎng)出低毒力的表皮葡萄球菌，尚未達到假體周圍感染診斷標(biāo)準?；颊呤人嵝粤＜毎黠@升高，既往有金屬過敏史，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)大量滑膜組織增生，進一步提示假體金屬過敏可能[26]。在對患者行右膝關(guān)節(jié)清創(chuàng)術(shù)+關(guān)節(jié)墊片部分翻修術(shù)后主要予以起抗過敏，同時聯(lián)合抗感染治療，嗜酸性粒細胞進行性下降，癥狀明顯改善。故考慮患者診斷為TKA術(shù)后金屬過敏。

因為目前缺乏有效的確診人工關(guān)節(jié)金屬植入物過敏實驗室檢查方法，因此金屬過敏的臨床意義仍然有待驗證。專家學(xué)者就術(shù)前是否需要行皮膚斑貼試驗或體外試驗（LTT/LMIT）這個問題還未達成共識[10，11]。皮膚斑貼試驗是目前臨床中應(yīng)用最為廣泛的測定金屬過敏的實驗室檢查，但其并不能充分有效的反應(yīng)體內(nèi)深部組織的假體過敏反應(yīng)情況。皮膚斑貼試驗的診斷意義在于若斑貼試驗為陰性則可以完全排除金屬過敏的可能性[10]。關(guān)于金屬植入物過敏與皮膚表皮的過敏反應(yīng)尚缺乏明確的相關(guān)性，甚至有些患者既往有金屬過敏史，但在接受人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后也沒有發(fā)生過敏反應(yīng)[9]。

另外困擾人工關(guān)節(jié)外科醫(yī)生的是，目前仍沒有有效的臨床試驗的結(jié)果支持金屬過敏可以引起假體的松動及關(guān)節(jié)功能的欠缺[10，15，23]。在一些研究中可以發(fā)現(xiàn)在接受TKA的患者中，皮膚的金屬過敏率明顯增高，但在對假體穩(wěn)定組及松動組的兩組患者對比中發(fā)現(xiàn)金屬過敏率并沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。因此皮膚金屬過敏率的增加并不能代表術(shù)后假體松動率的增加[10，17，23]。但Granchi等[10]發(fā)現(xiàn)在接受人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者中，既往有金屬過敏史的患者假體的壽命要短于正常人群，而出現(xiàn)TKA手術(shù)失敗的可能性更是正常組的4倍。但是該試驗的置信區(qū)間較大，其預(yù)測價值的準確性有限（LR：4.02；95 % CI=0.52-31.0）。如今體外試驗在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛，因為LTT或LMIT更能真實反應(yīng)體內(nèi)金屬內(nèi)置物的情況[11]。

人工關(guān)節(jié)金屬假體過敏的患者中以過敏性皮炎（濕疹）為主要臨床癥狀的相對少見，其主要是與鉻金屬過敏有關(guān)[3，9，10，17]。而在某些研究中指出假體的松動則有可能與鑷金屬過敏有關(guān)[20]。過敏反應(yīng)其實與遺傳因素密切相關(guān)[22]，而皮膚斑貼試驗陽性可幫助篩查出易過敏的患者，既往曾對珠寶或者金屬配件的過敏史也是一個重要的臨床信息[2，11]。但是同時，仍沒有充分的臨床證據(jù)表明在沒有金屬過敏既往史的患者中若出現(xiàn)皮膚金屬過敏會提高其金屬假體過敏的風(fēng)險[3，11，24]。如果已經(jīng)證明皮炎癥狀是由金屬內(nèi)置物過敏所致，則在通過使用不含鉻金屬的假體翻修治療后，過敏性皮炎的癥狀會明顯改善。

自從黑金假體和鈦鈮合金假體上市后，兩種假體已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用，尤其是在術(shù)前即高度懷疑金屬過敏和不能使用皮膚斑貼試驗排除過敏的這兩種患者群體中[8，9，17，19]。

7 總結(jié)

目前皮膚的過敏反應(yīng)與深部的金屬假體過敏的相關(guān)性仍有待研究，甚至有些已經(jīng)存在金屬過敏現(xiàn)象的患者其體內(nèi)的假體也未發(fā)生過敏反應(yīng)。金屬假體過敏是一種及其罕見的并發(fā)癥，僅出現(xiàn)于有高度過敏傾向的患者中。而金屬過敏也許也會造成假體松動，但仍有待進一步研究。

綜上所述，對既往有金屬過敏史的患者應(yīng)高度引起重視，對于這類患者可采取斑貼試驗或LTT及LMIT等體外試驗檢測，避免使用含有可能引起其過敏反應(yīng)的金屬的假體。在對懷疑金屬假體過敏反應(yīng)的患者進行翻修手術(shù)時，建議使用黑晶假體。

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編輯/哈濤