TGF—β1在COPD氣道重塑中的研究進(jìn)展

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為是一種以氣流受限為特征的不完全可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)炎癥疾病。慢性阻塞性肺疾病以氣道重塑和氣流阻塞為主要特征，氣道重塑是發(fā)生氣流阻塞的主要病理基礎(chǔ)，在COPD 的形成和發(fā)展過(guò)程中有重要地位。在氣道重塑的過(guò)程當(dāng)中有許多的細(xì)胞因子的參與與作用。本文對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的表達(dá)在氣道重塑的作用和在COPD氣道重塑中的取得的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾?。粴獾乐厮?；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1

COPD的新定義：\"COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的常見(jiàn)疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴(yán)重程度\"[1]。COPD的主要特征為氣道重塑和氣流阻塞[2]， 氣道重塑是發(fā)生氣流阻塞的主要病理基礎(chǔ)， 在COPD的形成和發(fā)展過(guò)程中有重要地位。 COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征，其病理基礎(chǔ)是氣道壁和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥及結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致官腔狹窄、肺氣腫形成和進(jìn)行性氣流阻力增加，這一過(guò)程稱為氣道重塑[3]。了解氣道重塑的發(fā)生機(jī)制是對(duì)其進(jìn)行有效防治的前提條件。

1 氣道重塑的機(jī)制

氣道重塑指在氣道長(zhǎng)期慢性炎癥性反應(yīng)中，氣道反復(fù)損傷和過(guò)度修復(fù)致使上皮下纖維化增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積等引起氣道管壁的增厚、管腔直徑變小，誘發(fā)COPD 氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展[4]。COPD 是一種慢性全身性的炎癥性疾病，氣道在疾病過(guò)程中在炎癥的不斷刺激下，損傷-修復(fù)過(guò)程反復(fù)發(fā)生，最終導(dǎo)致氣道重塑，通過(guò)對(duì)其病理過(guò)程分析不難得知其實(shí)質(zhì)就是纖維化[5]。

2 TGF-β1在氣道重塑中的作用

在氣道重塑的過(guò)程當(dāng)中有許多的細(xì)胞因子的參與和作用，包括TGF-β1、內(nèi)皮素-1、基質(zhì)金屬蛋白酶等。目前對(duì)于細(xì)胞因子在氣道重塑中的調(diào)控機(jī)制仍不十分清楚。有關(guān)COPD氣道重塑與細(xì)胞因子關(guān)系的研究已引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注[6]。TGF -β1是近幾年發(fā)現(xiàn)的一個(gè)具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族，是 TGF-β超家族的一員，是一種具有同源雙鏈的25kD多肽，有多個(gè)亞型：即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，生物學(xué)功能主要取決于TGF -β1。TGF -β1由多種細(xì)胞分泌，對(duì)細(xì)胞具有雙向調(diào)節(jié)作用。TGF-β1具有多種生物學(xué)效應(yīng)，其中大多數(shù) 功能與COPD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[7]。TGF-β1是強(qiáng)大的具有促增殖和膠原合成作用的細(xì)胞因子，能夠刺激成纖維細(xì)胞增殖和合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分[8]。近年來(lái)動(dòng)物研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）在COPD發(fā)病過(guò)程中起著非常重要的作用[9]。

3 TGF-β1在氣道重塑中取得的研究進(jìn)展

3.1 TGF-β1參與了COPD炎癥損傷的修復(fù) 先前的研究已經(jīng)證實(shí)，COPD患者血清TGF-β1水平較正常人明顯升高，TGF-β1水平與FEV1占預(yù)計(jì)值百分比及FEV1/FVC呈相關(guān)，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10] 提示TGF-β1可能參與COPD的氣道重塑。TGF-β1 是一種免疫抑制劑，抑制 T、B 細(xì)胞增殖，減輕局部炎癥反應(yīng)，可促進(jìn)氣道平滑肌細(xì)胞增殖，同時(shí)也導(dǎo)致氣道重建、氣道反應(yīng)性增加，氣道管壁增厚[11]。有實(shí)驗(yàn)顯示結(jié)果表明感染、理化刺激等因素引起的炎癥反應(yīng)可以引起 TGF-β1 表達(dá)和分泌增加。所以說(shuō)氣道炎癥是促使包括TGF-β1在內(nèi)的生長(zhǎng)因子在肺內(nèi)高度表達(dá)的基本原因[12]當(dāng)炎癥時(shí)氣道和肺泡上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及肺組織中的 TGF-β1表達(dá)增高。說(shuō)明TGF-β1參與了COPD炎癥損傷的修復(fù)。

3.2 TGF-β1在纖維化的過(guò)程中起著核心作用 氣道重塑是氣流受限最重要的不可逆性因素，氣道重塑包括平滑肌增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積。COPD的氣道重塑通過(guò)對(duì)其病理過(guò)程分析不難得知其實(shí)質(zhì)就是纖維化。纖維化的過(guò)程包括：①損傷部位的成纖維細(xì)胞遷移和增值；②細(xì)胞外基質(zhì)的積聚。有實(shí)驗(yàn)表明[13]TGF-β1抗體或抗血清可致肺纖維化大鼠模型肺組織膠原含量減少，纖維化程度減輕。研究表明TGF-β1單抗可促使小支氣管膠原厚度顯著減少，提示其具有明顯的抑制膠原合成作用[14]。有實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明TGF-β1是引起肺纖維化及肺損傷的關(guān)鍵細(xì)胞因子[15，16]。

TGF-β1是ECM 降解的強(qiáng)力抑制劑，既能直接抑制膠原、基質(zhì)溶解素等降解ECM 的酶類合成，減少ECM 成分的降解。導(dǎo)致膠原、纖維連接素等多種ECM 成分合成增多并沉積于氣道壁，氣道壁增厚，形成氣道重塑[17]。然而，過(guò)度修復(fù)是造成COPD氣道重塑和小動(dòng)脈重建的重要機(jī)制之一[18]。

3.3 TGF-β1致纖維化的主要調(diào)控機(jī)制

3.3.1 TGF-β1介導(dǎo)的Smads通路 TGF-β家庭的眾多員通過(guò)細(xì)胞膜表面絲氨酸/蘇氨酸激酶受體進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。其主要結(jié)合受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子包括smad蛋白家族。Smads家族有8個(gè)成員，因功能不同而分為3類：第一類是膜受體激活的Smads（R-Smads），有Smad1、 Smad2、Smad3、Smad5和Smad8，可與TGF-B受體結(jié)合并磷酸化。研究證實(shí)R-Smads作為介質(zhì)的TGF-β1促進(jìn)了纖維化的發(fā)生[19]。

Smads是TGF-β1與其細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后的胞內(nèi)激酶底物，介導(dǎo)了TGF-β1的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。大量資料證明TGF-B1/smad3途徑導(dǎo)致纖維化，給予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-B1因子，由于阻礙了TGF-B1誘導(dǎo)基質(zhì)基因、組織蛋白酶抑制劑（TIMP-1）的表達(dá)，從而阻礙基質(zhì)積聚，不會(huì)促進(jìn)瘢痕形成和纖維化發(fā)生[20]。反之，未敲除smad3的大鼠，出現(xiàn)明顯肺纖維化。大量研究證實(shí)，TGF一β1/Smads信號(hào)傳導(dǎo)通路是TGF一β1發(fā)揮生物學(xué)作用的主要通路。

3.3.2 TGF-β1介導(dǎo)的ERK通路 很多TGF-β1誘導(dǎo)的信號(hào)應(yīng)答由Smads蛋白介導(dǎo)，但一定的證據(jù)表明TGF一β1也有不依賴于Smads的信號(hào)。除了Smads通路，TGF一β1也能活化多條絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated pm-tein kinase，MAPK）通路。。MAPK通路有4個(gè)亞家族，其中包含了ERK。ERK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它包括ERK1-7及異構(gòu)形式ERK-50[21]。其中ERK1 （P44MAPK）和ERK2（P42MAPK）是兩個(gè)高度同源的亞型，其同源性接近85%。有研究表明信號(hào)蛋白ERK1/2在肺泡炎癥和纖維化階段均參與了BLM致肺纖維化的發(fā)病過(guò)程。

綜上所述，慢性氣道炎癥是COPD的重要發(fā)病機(jī)制之一。氣道重塑是導(dǎo)致COPD 氣流受限的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。在COPD發(fā)病過(guò)程中， 由于慢性氣道炎癥反應(yīng)促使促使TGF-β1在肺內(nèi)高度表達(dá)，與肺組織的纖維化呈現(xiàn)正相關(guān)，氣道壁的損傷和修復(fù)過(guò)程反復(fù)循環(huán)發(fā)生， 導(dǎo)致氣道壁的結(jié)構(gòu)重塑，平滑肌細(xì)胞增生、膠原含量增加和纖維瘢痕形成， 最終導(dǎo)致氣道不可逆的狹窄。雖然氣道重塑與氣道炎癥的關(guān)系目前仍有太多的問(wèn)題不清楚，但是TGF-β1在氣道重塑中的研究進(jìn)展，為氣道重塑和氣道炎癥之間的關(guān)系研究提供了進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。也為了抑制氣道重塑的進(jìn)程的藥物選擇方面提供了依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]柳濤，蔡柏薔. COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略（2011年修訂版）介紹[J]. 中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志， 2012，11（1）：1-12.

[2]Redington AE，Howarth P H.A irway wall remodeling in asthma a[J].Thorat，1997，52（ 4） ： 310-312.

[3]K ow ano K， Bosken CH， Pare PD， et al.Sm al l airways dimension s inasthma and in chronic obstructive pulmonary disease[ J] . Am R ev Respir Dis， 1993， 148： 1220 - 1225.

[4]Ramos，D. ，Ludwig，M.S.，Martin，J.G. Airway remodeling lessonsfrom animal models[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2004，27（ 1） ： 3 -21.

[5]管翰粟，袁嘉麗.補(bǔ)血活血法對(duì)慢性阻塞性肺疾病氣道重塑作用的探討[J].中醫(yī)學(xué)報(bào)， 2013（2）：1-2.

[6]宋一平，崔德健，茅培英，等.生長(zhǎng)因子在慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑中的作用[J].中華內(nèi)科雜志，2000，39：754.

[7]BHANA N，GOA K L，MCCKEKKAN K J.Dexmedetomi-dine[J].Drugs，2000，59（2）：263-28.

[8]俞綺虹，李月川. 氨茶堿對(duì)慢性阻塞性肺疾病大鼠模型 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 和膠原的干預(yù)作用[J].國(guó)際呼吸雜志， 2011， 31（17）：1-4.

[9]PENTTILA J，HELMINEN A，ANTTIL A M，et l.Cardi-ovascular and parasympathetic effects of dexmetomidine in healthy subjects[J].Canadian J Physiology and Pharmacol-gy，2004，82（5）：359-362.

[10]吳茱萸，孫培宗，陳瑞英.慢性阻塞性肺疾病患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B1水平及意義[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2007，6：433-435.

[11]Polikepahad S，Moore R M，Venugopal C S.Endothelins and airways a short review[J].Res Conmun Mol Pathol Pharmacot，2006，6（1）：491-492.

[12]高美花，林愛(ài)順. 慢性阻塞性肺疾病伴哮喘患者血清白介素-6 及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平的臨床研究[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2013，10（9）：1-2.

[13]周廷沖， 主編. 多肽生長(zhǎng)因子基礎(chǔ)與臨床[M]. 北京： 中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社， 1992.

[14]宋一平，崔德健，茅培英，等. 慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑 及生長(zhǎng)因子的研究[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志， 2001，24（5）：1-6.

[15]Yamada M，Kuwano K，Maeyama T，et al，Gene transfer of soluble trans-forming growth factor type II receptor by in vivo electroporation attenu-ates lung injury and fibrosis[J].J Clin Pathol ，2007，60（8）：916.

[16]Li M，Krishnaveni MS，Li C，et al.Epithelium-specific deletion of TGF一β receptor type II protects mice from bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J].J Clin Invest，2011，121（1）：277.

[17]李衛(wèi)衛(wèi)，李亞，李建生. NF-kB/TGF-β1/Smads通路在慢性阻塞性 肺疾病氣道重塑中的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際呼吸雜志， 2013，33（3）：1-5.

[18]RedingtonE，Howarth PH. Airway wall remodel ling in asthma. Thorax，1997， 52： 310-312.

[19]Kathleen C Flanders Sm ad3 as a mediator of the fibrotic response [J].Int J Exp Path ， 2004， 85：54-55，48.

[20]高潔，劉培慶.結(jié)締組織生長(zhǎng)因子及其在心血管疾病中的作用[J].醫(yī)學(xué)綜述， 2006，12（20）： 1219-21.

[21]Ben-David H，Aruna B V， SegerR， et al. A50-kDaERK-like pro-tein isup-regulated by a dualaltered peptide ligand thatsuppresses myast henia gravis-associated responses[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2006，103（48）： 18232-18237.

[22]徐芳，徐啟勇，葉燕青. ERK信號(hào)通路在肺纖維化大鼠中的研究[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2005，26（3）： 322-5.

編輯/哈濤