葉酸與胎盤細(xì)胞凋亡的關(guān)系研究進(jìn)展

摘要：葉酸在人體的細(xì)胞核酸合成過程中起著重要。Bcl-2和bax是一對(duì)重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因，細(xì)胞接受致病信號(hào)刺激后存活與否與Bcl-2/Bax的比值密切相關(guān)，因此bax/bcl-2比值反映了促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡之間的平衡，本文用葉酸與胎盤細(xì)胞凋亡的關(guān)系來進(jìn)一步探討葉酸對(duì)胎盤細(xì)胞凋亡的影響。

關(guān)鍵詞：葉酸；凋亡相關(guān)基因；bcl-2 ；bax

葉酸參與人體細(xì)胞核酸的合成，并是其合成的主要生化成分。早期主要用葉酸治療貧血，自上世紀(jì)90年代始，葉酸已廣泛在臨床中用于防治唇腭裂、先天性心臟病、神經(jīng)管畸形等胎兒先天性的出生缺陷。目前孕婦在圍孕期補(bǔ)充葉酸已經(jīng)得到國(guó)內(nèi)外的認(rèn)可，并在我國(guó)基本普及，但也有文獻(xiàn)報(bào)道，孕婦過量應(yīng)用葉酸，可提高流產(chǎn)的危險(xiǎn)性。目前葉酸預(yù)防出生缺陷的機(jī)制，以及其應(yīng)用劑量的安全性成為熱點(diǎn)。胎盤是母體給胎兒提供營(yíng)養(yǎng)的特有器官，胎盤正常的發(fā)育狀態(tài)是胎兒生長(zhǎng)和發(fā)育的必要條件。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞凋亡是與增殖同樣重要的生物活動(dòng)，其正常平衡能維持組織的完整性和正常功能。Bcl-2和bax作為重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因，Bcl-2可抑制凋亡，bax的主要作用是拮抗bcl-2的生物活性。本文通過探討葉酸對(duì)胎盤細(xì)胞凋亡的影響，為臨床服用葉酸的安全性提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)，以利于優(yōu)生優(yōu)育、提高出生人口素質(zhì)。

1 葉酸

1.1葉酸的基本應(yīng)用 葉酸是由對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸及喋啶核三部分組成的一種水溶性B族維生素。人體在缺乏葉酸下可引起白細(xì)胞減少癥及巨紅細(xì)胞性貧血，還會(huì)導(dǎo)致肢體無力、脾氣暴躁、飲食差、情感改變以及精神癥狀。葉酸缺乏也增加了心血管病的危險(xiǎn)。由此可見，葉酸在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、修復(fù)和宿主防御等方面都起著重要的作用。

1.2葉酸在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用 葉酸還會(huì)降低孕婦妊娠高血壓、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)以及新生兒低出生體重等的發(fā)病率[1]。孕婦低水平的葉酸則易引起胎兒神經(jīng)管畸形[2]。葉酸水平降低可致DNA不穩(wěn)定和鏈斷裂四氫葉酸的缺乏會(huì)嚴(yán)重影響核苷酸合成，導(dǎo)致DNA合成受阻、細(xì)胞有絲分裂和成熟受到抑制，最終出現(xiàn)遺傳損傷或突變、染色體畸變、微核體形成等。

2 凋亡相關(guān)基因bcl-2、bax及相互關(guān)系

許多研究都證實(shí)，在正常妊娠過程中，胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞會(huì)發(fā)生細(xì)胞凋亡現(xiàn)象 。目前人們對(duì)對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡的環(huán)境和基因調(diào)控卻了解甚少。胎盤中的細(xì)胞凋亡可能有時(shí)間依賴性 。Bcl-2是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的能抑制多種細(xì)胞凋亡的原癌基因。最早，人們從小鼠B細(xì)胞淋巴瘤中分離出來Bcl2基因，位于第18和第14染色體的轉(zhuǎn)位點(diǎn)處[t（14）；18）（q（32；q21）]其基因結(jié)構(gòu)包括2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子。Bcl-2分布在線粒體上，不在未成熟的或趨于凋亡的細(xì)胞中表達(dá)，它僅僅會(huì)在成熟的細(xì)胞中表達(dá)。Bcl-2通過阻止細(xì)胞凋亡而使細(xì)胞的壽命延長(zhǎng)，研究表明bcl-2在許多生理和病理性凋亡中起關(guān)鍵性作用，在細(xì)胞凋亡的公共途徑上起決定性作用。Bcl-2 與正常胎盤的壽命密切相關(guān)。Bcl-2分子是一個(gè)細(xì)胞凋亡阻遏的核心分子，其在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的過量表達(dá)，抑制了氧化物應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Bcl-2主要生物學(xué)功能是增加細(xì)胞對(duì)各種凋亡刺激因素的抵抗力，不影響細(xì)胞增殖，只是減少細(xì)胞凋亡，延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。Bax基因是已知的促凋亡基因[3]，是Bcl -2家族成員之一，系Bcl -2的同種異體物質(zhì)， bax蛋白具有一個(gè)跨膜位點(diǎn)（transmembrane domain）與bcl-2的同源性為21%。bax的主要作用與bcl-2一起調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，抗bcl-2的生物活性，促進(jìn)細(xì)胞死亡。Bax基因亦是一種腫瘤抑制基因，所產(chǎn)生的Bax蛋白是一種腫瘤抑制蛋白，有學(xué)者證實(shí)Bax在體內(nèi)通過促凋亡機(jī)制參與腫瘤抑制作用。Bcl-2和bax是一對(duì)重要的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因，在細(xì)胞中促凋亡和抑凋亡蛋白的比例是決定細(xì)胞命運(yùn)的重要因素。Bax可以形成同源二聚體，也可以與Bcl-2形成異源二聚體，兩者表達(dá)量失衡會(huì)改變細(xì)胞中bax/bcl-2異二聚體的形成，產(chǎn)生bcl-2/bcl-2或bax/bax同二聚體。如果bax/bax同二聚體增多，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；Bcl-2/bcl-2同二聚體，bcl-2/bax均增多則抑制細(xì)胞凋亡。Bax/bcl-2比值是細(xì)胞接受致病信號(hào)刺激后能否存活的關(guān)鍵，其他一切凋亡調(diào)節(jié)基因?qū)?xì)胞凋亡的影響都可歸納為bax/bcl-2比值的改變。因此用bax/bcl-2比值來反映促進(jìn)或抑制細(xì)胞凋亡之間的平衡是可行的。

3胎盤細(xì)胞凋亡

3.1胎盤細(xì)胞凋亡的生理作用 細(xì)胞凋亡是機(jī)體組織生長(zhǎng)、發(fā)育的重要的生命現(xiàn)象，維持機(jī)體的正常形態(tài)及功能，許多學(xué)者也證實(shí)妊娠進(jìn)展過程中，胎盤細(xì)胞凋亡逐漸增加，因而提出在合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的細(xì)胞凋亡是一種協(xié)助胎盤物質(zhì)交換的生理過程。

母體與胎兒之間依靠胎盤進(jìn)行物質(zhì)交換，胎盤結(jié)構(gòu)的的完整性是其正常功能的保證，胎盤發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)、生物合成和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。調(diào)節(jié)胎盤的發(fā)育、成熟和老化，依賴于細(xì)胞凋亡與細(xì)胞增殖，研究表明，胎盤滋養(yǎng)層內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)中的細(xì)胞凋亡可發(fā)生在人類不同孕期。有學(xué)者證實(shí)了在足月胎盤中的細(xì)胞凋亡核位于胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞，早孕及晚孕蛻膜與絨毛中都存在細(xì)胞的增殖與凋亡， 維持胎盤絨毛的發(fā)育與老化，早孕期以細(xì)胞增殖為主， 晚孕期以細(xì)胞凋亡為主。

3.2 胎盤細(xì)胞凋亡的基因表達(dá) 胎盤細(xì)胞在凋亡的過程中是受自身基因調(diào)控的，在胎盤中有多種凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。幾乎在所有的多細(xì)胞生物中都有凋亡現(xiàn)象[25]。機(jī)體通過細(xì)胞凋亡在不影響整個(gè)組織結(jié)構(gòu)的狀態(tài)下，選擇性地去除個(gè)別細(xì)胞。Bcl-2表達(dá)量隨孕期增長(zhǎng)而逐漸下降，并且只在合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)， 這可能與孕晚期胎盤細(xì)胞凋亡比例增加有關(guān)?？傊?， 胎盤組織中存在著多種與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基因，在早孕期胎盤表達(dá)以細(xì)胞滋養(yǎng)層為主， 晚孕期以合體滋養(yǎng)層為主，這兩種基因可能參與調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖和分化。有關(guān)這方面的研究正在逐步深入。

4 葉酸與胎盤細(xì)胞凋亡及相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系

服用適量葉酸，胎盤細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)增加，了小鼠胎盤的凋亡受到抑制。過度凋亡不能維持胎盤的完整性，造成胎鼠生長(zhǎng)發(fā)育營(yíng)養(yǎng)不足，可造成胎鼠發(fā)育畸形，甚至導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)、死產(chǎn)的發(fā)生。因此胎盤細(xì)胞增殖與凋亡的平衡，提供了胎鼠正常發(fā)育的生理基礎(chǔ)。李東至[4]等人的研究提出由于合體滋養(yǎng)細(xì)胞直接與母血接觸，Bcl-2高表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)維持妊娠有重要作用。葉酸對(duì)Bcl-2、bax在孕鼠胎盤中的表達(dá)有影響，從而對(duì)細(xì)胞滋養(yǎng)層的凋亡發(fā)揮了抑制作用，使胎盤細(xì)胞的凋亡與增殖趨于平衡，更有利于孕期母胎之間的物質(zhì)交換。

5 展望

研究表明，在人類不同孕期胎盤滋養(yǎng)層內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)中都有細(xì)胞凋亡發(fā)生。隨著妊娠逐漸進(jìn)展，胎盤細(xì)胞凋亡也逐漸增加，足月胎盤中存在細(xì)胞凋亡，且凋亡核位于胎盤絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞，正常早孕及晚孕絨毛與蛻膜中都有一定量的細(xì)胞增殖與凋亡發(fā)生，但早孕時(shí)以細(xì)胞增殖為主，晚孕時(shí)以細(xì)胞凋亡為主，表明細(xì)胞增殖與凋亡對(duì)胎盤絨毛的正常發(fā)育與老化起重要作用。

細(xì)胞的凋亡及調(diào)控在胎盤的發(fā)育過程中起著非常重要的作用，出生缺陷常常與細(xì)胞凋亡異常密切相關(guān)。探討葉酸對(duì)胎盤發(fā)育細(xì)胞凋亡的影響，為臨床服用葉酸的時(shí)間、劑量及安全性提供參考，為降低出生缺陷及提高出生人口素質(zhì)提供科學(xué)理論依據(jù)。隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，人們對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的凋亡及凋亡調(diào)控基因的表達(dá)的認(rèn)識(shí)不斷深入與完善，對(duì)因胎盤細(xì)胞凋亡異常引起的相關(guān)疾病的治療提供了一個(gè)全新的方向，將有助于揭示病理妊娠的病因和發(fā)病機(jī)理，為臨床治療提供新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張淑敏.葉酸與妊娠 [J].繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育， 2006， 20：62.

[2] 農(nóng)正祥，陳真燕.2種葉酸檢測(cè)與妊中期孕婦中關(guān)系的分析[J]. 中外醫(yī)療 2010， No.4 58-60.

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[4] 李東志， 林其德.細(xì)胞凋亡與胎盤， [J]. 免疫學(xué)雜志， 1999， 2（15）.

編輯/王海靜