摘要:目的 綜述依維莫司藥物的臨床應(yīng)用。方法 檢索國(guó)內(nèi)、外醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù),下載依維莫司臨床應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn),進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。結(jié)果 國(guó)內(nèi)外有大量關(guān)于依維莫司在腎、心臟器官移植使用報(bào)道;亦有依維莫司用于晚期乳腺癌、腎細(xì)胞癌、腎血管平滑肌脂肪瘤的腫瘤治療和用作新一代洗脫支架用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療的病例報(bào)道。結(jié)論 依維莫司針對(duì)器官移植后的抗排斥反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞的抑制增長(zhǎng)的臨床應(yīng)用較多。近幾年依維莫司作為洗脫支架應(yīng)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療成為新的研發(fā)熱點(diǎn)。
關(guān)鍵詞:依維莫司;器官移植;腫瘤;洗脫支架
依維莫司( everolimus)是新型的口服哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑,化學(xué)結(jié)構(gòu)為42-O-(2-羥乙基) -雷帕霉素,比雷帕霉素水溶性更好,在進(jìn)入人體內(nèi)后能迅速水解。同時(shí),依維莫司的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度也在西羅莫司的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改良。作為免疫抑制劑依維莫司在臨床上與霉酚酸酯相似,與環(huán)孢霉素A二聯(lián)用藥預(yù)防器官移植的排異反應(yīng)。作為一種新的靶向治療藥物依維莫司在治療腫瘤方面的應(yīng)用也越來(lái)越多如乳腺癌、腎細(xì)胞癌、腎血管平滑肌脂肪瘤的治療。作為新一代的洗脫支架依維莫司用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療也得到了好評(píng)。本文將對(duì)依維莫司的臨床應(yīng)用做一概述。
1 作為免疫抑制劑用于抗器官移植的急性排斥反應(yīng)
依維莫司是西羅莫司類(lèi)似物,臨床證實(shí)它能有效地用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)。在歐洲已批準(zhǔn)依維莫司作為免疫抑制劑用于實(shí)體器官的移植和與環(huán)孢霉素 A聯(lián)合用于預(yù)防腎臟、心臟移植后的急性排斥反應(yīng)。依維莫司的抗增殖和免疫抑制作用是通過(guò)與雷帕霉素相關(guān)蛋白(FKBP12) 形成復(fù)合物,通過(guò)磷酸化激酶p70S6和4E-BP1 基因干擾控制細(xì)胞代謝和增殖的調(diào)節(jié)蛋白FRAP而 形成的。因而,控制細(xì)胞代謝和增殖的調(diào)節(jié)蛋白FRAP抑制劑作用于細(xì)胞周期的G1后期。依維莫司在局部組織吸收迅速,在細(xì)胞內(nèi)保留時(shí)間較長(zhǎng)且細(xì)胞內(nèi)活性維持時(shí)間亦長(zhǎng)因而能顯著減少新生內(nèi)膜的增生[1]。
依維莫司用于預(yù)防同種異體的腎臟、心臟移植后的排斥反應(yīng)已有大量臨床資料報(bào)道。Vítko [2]報(bào)道的Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)中顯示腎移植患者服用環(huán)孢霉素A聯(lián)合依維莫司跟服用環(huán)孢霉素A聯(lián)合霉酚酸酯相比,環(huán)孢霉素A聯(lián)合依維莫司組的顯示更高的血清肌酐,可降低環(huán)孢霉素A的用量改善腎功能。
Bilbao[3]等通過(guò)總結(jié)在1988年~2008年的759例肝移植手術(shù)患者的情況發(fā)現(xiàn)依維莫司可有效用作移植手術(shù)后早期的抗排斥反應(yīng)的預(yù)防用藥。同時(shí),依維莫司對(duì)任何時(shí)期特別是晚期鈣神經(jīng)素抑制劑嚴(yán)重不良反應(yīng)者、腫瘤復(fù)發(fā)者治療效果較好。
2 依維莫司在抗腫瘤方面的應(yīng)用
依維莫司應(yīng)用于腫瘤方面的臨床研究也較多,例如腎血管平滑肌脂肪瘤、晚期乳腺癌、腎細(xì)胞癌等等。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高和對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),人們開(kāi)始了對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向治療研究,即針對(duì)以細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)的研究。依維莫司就是一種可以應(yīng)用于腫瘤治療的新的靶向治療藥物。目前,依維莫司單藥用于治療非小細(xì)胞肺癌處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn),治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌處于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)。
2. 1 晚期乳腺癌治療 依維莫司是mTOR抑制劑類(lèi)藥物首次獲準(zhǔn)用于激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的治療。研究證明mTOR上游信號(hào)過(guò)度激活與人類(lèi)癌癥的發(fā)生有很大的相關(guān)性,當(dāng)具有促進(jìn)腫瘤形成的PI3K 和Akt蛋白過(guò)度表達(dá)時(shí),mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路就不斷地被激活。 mTOR的上游的負(fù)性調(diào)節(jié)因子包括PTEN,TSC1/2,LKB1 在內(nèi)的三種蛋白的功能缺失或失調(diào)會(huì)激活mTOR。若PTEN蛋白缺失,則PI3K蛋白會(huì)增加,Akt活性則隨之增強(qiáng),導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生突變。這樣的改變很可能引起前列腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。其中含有PIK3CA激活的乳腺癌細(xì)胞對(duì)mTOR變構(gòu)和激酶的抑制劑是敏感的,但是PTEN功能缺失的細(xì)胞對(duì)這類(lèi)藥物是不敏感的。依維莫司對(duì)KRSA或 BRAF突變不敏感,但是對(duì) PI3K 通路突變[4] 很敏感,因此,依維莫司靶向抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活特征可為治療乳腺癌提供新的選擇。José Baselga[5] 等報(bào)道的用依維莫司治療停經(jīng)婦女乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證明依維莫司聯(lián)合芳香酶類(lèi)抑制劑可提高乳腺癌患者的存活率。Chad M [6]指出在常規(guī)治療中增加依維莫司,可使患者增強(qiáng)治療效果,克服常規(guī)藥物的耐藥性。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示依維莫司對(duì)這種雌激素受體陽(yáng)性的惡性乳腺癌有較好的療效,因而建議臨床上可增加依維莫司應(yīng)用于此種惡性腫瘤患者的治療。
2.2 抗腎細(xì)胞癌 2005年分子靶向藥物治療腎細(xì)胞癌得到了廣泛的認(rèn)可。跟原來(lái)常用的免疫療法相比,分子靶向藥物有較大的進(jìn)步意義。據(jù)報(bào)道分子靶向藥物治療腎細(xì)胞癌后,患者預(yù)后情況較穩(wěn)定,存活率有較大的提高。白介素2,INF-α,舒尼替尼、索拉非尼等是靶向治療腎細(xì)胞癌的一線(xiàn)分子藥物。但是這些藥物僅使13%的患者病情部分或者全部緩解,總存活率約6~27個(gè)月[7]。同時(shí),這些藥物的毒副性作用較大,給患者身體帶來(lái)很大不適。2009年3月,依維莫司作為二線(xiàn)藥物獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)用來(lái)治療對(duì)舒尼替尼或索拉非尼無(wú)效的晚期腎癌患者。至此,開(kāi)始了依維莫司在腫瘤治療上應(yīng)用的新紀(jì)元。有文獻(xiàn)報(bào)道依維莫司在治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)中,服用依維莫司組的受試者平均存活率約為5.5個(gè)月,而服用安慰組的受試者平均存活率約為1.9個(gè)月,結(jié)果具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;同時(shí),依維莫司組的不良反應(yīng)發(fā)生率大于5%,其中各種類(lèi)型的感染約占10%,呼吸困難約占7%,疲勞感約占5%。試驗(yàn)結(jié)果表明在治療對(duì)舒尼替尼或索拉非尼無(wú)效的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌方依維莫司面具有一定的有效性且安全性較好[8]。
此外,依維莫司還可用于包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤的治療。美國(guó)FDA還批準(zhǔn)依維莫司用于經(jīng)其他方法治療后發(fā)生惡化的晚期腎癌、不需直接手術(shù)的腎血管平滑肌脂肪瘤、成人惡性晚期胰源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、節(jié)性硬化癥(TSC)、及患有與 TSC 相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤且不適合手術(shù)的成人和兒童患者的治療。
3 作為新一代的洗脫支架(drug-eluting stent,DESs)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療
依維莫司藥物涂層支架(Xience V)是最有前途的第二代藥物涂層支架,用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療,可減少血管再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。放射自顯影技術(shù)證實(shí),在動(dòng)物模型中做冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù),從支架上釋放的依維莫司能夠選擇性地清除兔子動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞,從而誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞死亡[9]。另外,依維莫司還可降低細(xì)胞增殖血管生成和葡萄糖攝取。因此,包被依維莫司的支架是處理不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的較理想的支架,它不僅能使血管再狹窄的危險(xiǎn)度明顯降低,還會(huì)降低斑塊再破裂和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。
由于依維莫司藥物涂層支架的優(yōu)越性特點(diǎn),2006年10月歐洲正式批準(zhǔn)其用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療;美國(guó)FDA也于2008年6月正式批準(zhǔn)其使用,隨后非洲、中東也開(kāi)始應(yīng)用依維莫司藥物涂層支架用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。Xience V與第一代的DESs相比最大的特點(diǎn)是能降低血管再狹窄的發(fā)生,減少斑塊破裂和血栓的形成;但與DESs類(lèi)似,其同樣需要在支架種植手術(shù)結(jié)束后12個(gè)月進(jìn)行抗血小板療法,即需服用一定量的阿司匹林和氯吡格雷。總之,Xience V用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入的早期治療極少發(fā)生支架晚期血栓形成,其主要不良心臟事件發(fā)生率較低。
4展望
依維莫司用于器官移植后的急性排異反應(yīng)較成熟,在腫瘤領(lǐng)域也顯示出積極的作用,作為藥物洗脫支架用于介入治療冠狀動(dòng)脈疾病也使其成為最有前途的新一代藥物涂層支架。依維莫司的臨床療效和安全性已得到了初步的肯定,要進(jìn)一步明確這些療效和安全性,使其臨床價(jià)值得到更大的發(fā)揮還需要總結(jié)更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及更廣泛而深入的研究。
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編輯/許言