內(nèi)皮素系統(tǒng)與骨轉(zhuǎn)移性癌痛

摘要：目的 探究?jī)?nèi)皮素系統(tǒng)與骨轉(zhuǎn)移性癌痛之間關(guān)系，進(jìn)一步深入研究骨轉(zhuǎn)移性癌痛的形成機(jī)制，為內(nèi)皮素受體拮抗劑在疼痛領(lǐng)域的應(yīng)用提供新思路。方法 檢索 2000～2013年國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)期刊中內(nèi)皮素與骨轉(zhuǎn)移性癌痛的研究資料，綜述內(nèi)皮素與骨轉(zhuǎn)移癌性疼痛之間關(guān)系。 結(jié)果 內(nèi)皮素與骨轉(zhuǎn)移性癌痛之間存在相關(guān)性。結(jié)論 內(nèi)皮素受體拮抗劑可能成為控制骨轉(zhuǎn)移性癌痛的新藥。

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮素； 骨轉(zhuǎn)移 ； 癌痛 ； 爆發(fā)痛

近年來(lái)，惡性腫瘤發(fā)病率持續(xù)上升。世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，2008年全世界約有1270萬(wàn)癌癥新增患者。2010～2020年，預(yù)計(jì)每年將新增1500萬(wàn)癌癥患者。由于現(xiàn)有治療措施的局限性，中晚期腫瘤患者多伴隨有中重度疼痛，其中約75%的患者疼痛未能得到有效控制。這些患者中40%～50%為中度疼痛，25%～30%是重度疼痛[1]。由此可見(jiàn)，癌性疼痛已嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。

骨轉(zhuǎn)移性癌痛是腫瘤相關(guān)疼痛中最常見(jiàn)的一種， 通常被患者描述為深部組織疼痛并伴有燒灼感和刺痛。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移也被認(rèn)為是癌癥引起疼痛最常見(jiàn)的原因之一。隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入。發(fā)現(xiàn)ET -1與骨腫瘤疼痛的發(fā)生密切相關(guān)。動(dòng)物研究顯示，在小鼠后足掌內(nèi)注射ET-1可以誘發(fā)熱痛覺(jué)過(guò)敏和疼痛防御反應(yīng)。使用ET受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)熱痛覺(jué)過(guò)敏，減輕疼痛。在骨癌痛模型中，使用ET-1受體拮抗劑可以阻斷痛覺(jué)過(guò)敏，提示ET-1可能參與了骨癌痛過(guò)程[2]。Quang等[3]的最近研究顯示，ETA受體拮抗劑影響腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)阿片肽的釋放，影響其與受體的作用，減輕癌癥疼痛。

1 內(nèi)皮素及其受體

內(nèi)皮素是一種從血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)液中分離純化的小分子生物活性肽，是目前所知最強(qiáng)效的內(nèi)源性血管收縮劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素家族主要包括 3 種異構(gòu)體，分別是 ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1 的生物學(xué)效應(yīng)最強(qiáng)。內(nèi)皮素前體在內(nèi)肽酶作用下，裂解成38個(gè)氨基酸的大內(nèi)皮素-l，大內(nèi)皮素-1再經(jīng)過(guò)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的作用，生成具有生物活性的內(nèi)皮素-l，內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶是內(nèi)皮素-l產(chǎn)生的限速酶。ET-1對(duì)靜脈的收縮強(qiáng)度是動(dòng)脈收縮強(qiáng)度的 3～10 倍，其強(qiáng)大的縮血管活性，使其在維持血管張力中起到了重要作用。但是內(nèi)皮素需要通過(guò)與內(nèi)皮素受體結(jié)合，才能表達(dá)其生物學(xué)作用。

ET受體屬G蛋白耦聯(lián)家族，已證實(shí)至少存在3 種 ET 受體：ETA受體、ETB受體和 ETC 受體[4]。ETA受體或 ETB受體廣泛分布在體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，在腫瘤組織中，兩者的數(shù)量分別或者總和比正常組織中多。在很多人類腫瘤如卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、膀胱癌、喉癌、卡波西肉瘤、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤中，ET的濃度和受體數(shù)量遠(yuǎn)高于正常組織[5]。

2 骨轉(zhuǎn)移性癌痛

隨著疼痛研究的深入。人們發(fā)現(xiàn)，骨轉(zhuǎn)移性癌痛有兩種表現(xiàn)類型：一種是持續(xù)性的基礎(chǔ)性疼痛（background pain，BGP）；一種是在持續(xù)基礎(chǔ)性疼痛上突然出現(xiàn)的短暫而劇烈的疼痛，被稱作爆發(fā)痛（breakthrough pain，BTP）。持續(xù)性痛通常為原發(fā)或轉(zhuǎn)移性骨癌的首發(fā)癥狀，但隨著疾病進(jìn)展很快惡化出現(xiàn)爆發(fā)痛[6]。爆發(fā)痛的臨床特征為快速發(fā)作、疼痛嚴(yán)重、持續(xù)時(shí)間短、1 d中多次發(fā)作。爆發(fā)痛的發(fā)病率也是不容小覷的。北歐一項(xiàng)多中心研究調(diào)查了 320 例癌痛患者，有83%癌痛患者存在BTP。BTP不僅對(duì)患者本身，而且對(duì)社會(huì)也有重要的消極影響。疼痛簡(jiǎn)明評(píng)估量表提示，與非BTP患者相比，疼痛對(duì)于BTP患者的運(yùn)動(dòng)、情緒、行走能力、工作能力、社會(huì)關(guān)系、睡眠和娛樂(lè)等有為更消極的影響。

2.1骨癌痛產(chǎn)生的可能機(jī)制 癌痛是一種機(jī)制獨(dú)特而復(fù)雜的慢性疼痛，隨著腫瘤的生長(zhǎng)和骨質(zhì)的破壞，病灶中與腫瘤相關(guān)的因子不斷釋放，在腫瘤局部構(gòu)成復(fù)雜而獨(dú)特的微環(huán)境，持續(xù)激活并敏化支配骨組織的傷害性感受器。隨著臨床骨癌痛不斷發(fā)展，炎性反應(yīng)、神經(jīng)受損及其他生理組織結(jié)構(gòu)的變化損傷等病理改變，增加劇烈的疼痛的發(fā)生。

2.1.1腫瘤對(duì)外周神經(jīng)的直接作用 腫瘤發(fā)展到后期，腫瘤本身的直接作用包括局部壓力增大，壓迫鄰近組織結(jié)構(gòu)如支配骨和骨膜的感覺(jué)神經(jīng)， 并侵蝕破壞感覺(jué)神經(jīng)末梢。

2.1.2外周敏化 腫瘤組織能釋放一系列生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和化學(xué)因子，通過(guò)致敏外周傷害性感受器或直接激活初級(jí)傳入神經(jīng)元上的特異受體而發(fā)揮作用， 導(dǎo)致癌痛的產(chǎn)生和維持。在骨癌痛動(dòng)物模型中， 患側(cè)破骨細(xì)胞大量增殖并分泌生物活性物質(zhì)造成骨質(zhì)破壞。同時(shí)鄰近組織微環(huán)境呈酸性， 氫離子激活初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元上的酸敏感性離子通道，從而引起外周痛覺(jué)過(guò)敏。

2.1.3中樞敏化 初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元異常興奮使脊髓背根神經(jīng)節(jié) （ DRG）內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞等合成、釋放新的遞質(zhì)如ET - 1或?qū)υ械倪f質(zhì)如 P物質(zhì) （SP）、SP受體 （ SPR）等進(jìn)行調(diào)節(jié)。這些神經(jīng)化學(xué)改變可使脊髓對(duì)痛覺(jué)信息應(yīng)答增強(qiáng)， 產(chǎn)生中樞敏化。

2.1.4骨溶解 對(duì)骨轉(zhuǎn)移患者骨代謝的臨床分析表明腫瘤所致骨質(zhì)破壞 （骨溶解 ）與骨癌痛的發(fā)生密切相關(guān)[7]。破骨細(xì)胞的過(guò)度活躍是骨癌痛發(fā)生的前提， 其傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜， RANKL-RANK - OPG 調(diào)節(jié)軸是其分化和活化的主要調(diào)節(jié)形式。動(dòng)物模型的研究證實(shí)， 腫瘤刺激破骨細(xì)胞，引起骨溶解和骨形成的失衡， 產(chǎn)生明顯的骨質(zhì)破壞， 而且其破壞程度與痛行為、 DRG的神經(jīng)化學(xué)改變呈正相關(guān)。

3 ET-1在骨轉(zhuǎn)移性癌痛中的作用

3.1 ET-1在腫瘤中的作用 ①促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分裂增殖 ：ET-1 與其受體結(jié)合后，激活幾個(gè)相互獨(dú)立又彼此聯(lián)系的效應(yīng)通路，激活促有絲分裂途徑，通過(guò)非配體依賴性酪氨酸激酶受體的自身磷酸化作用介導(dǎo)細(xì)胞的增殖；②抑制腫瘤細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞增殖與凋亡的不平衡是導(dǎo)致其發(fā)生發(fā)展的重要因素，ET 可通過(guò)作用于 Fas/Fasl 系統(tǒng)抑制細(xì)胞凋亡[8]；③促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移：Chiao 等[9]研究證實(shí)，ET-1 為一種成骨細(xì)絲分裂原，可刺激成骨性轉(zhuǎn)移，致成骨性損害，并可抑制破骨細(xì)胞的活性。

3.2 ET-1產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移性癌痛 惡性腫瘤細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，其中許多腫瘤細(xì)胞系可產(chǎn)生ET-1 ，ET-1通過(guò)兩種受體亞型介導(dǎo)ETA、ETB產(chǎn)生疼痛。Wacnik 等[10]在研究跟骨癌痛模型中發(fā)現(xiàn)小鼠使用辣椒素后出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏。離體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)纖維肉瘤細(xì)胞能分泌 ET-1 ， 傷害性感受被增強(qiáng)，刺激了初級(jí)傳入纖維從而加劇疼痛 [11]。觀察到痛敏后對(duì)腫瘤部位進(jìn)行組織學(xué)分析，結(jié)果顯示既未見(jiàn)軸突增大也無(wú)大量的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，這表明痛敏不是由炎癥或神經(jīng)壓迫所致，而是神經(jīng)介質(zhì)如肽類物質(zhì) ET-1 的釋放。

3.3 ET-1增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)移性癌痛 外源性ET-1能增強(qiáng)病理性觸痛，促進(jìn)了炎性疼痛的發(fā)生。脊髓神經(jīng)化學(xué)變化、細(xì)胞重塑的細(xì)胞和分子機(jī)制腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放各種因子導(dǎo)致初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元異常興奮，異常興奮的神經(jīng)元不斷地向上一級(jí)中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)。同時(shí)，異常的神經(jīng)沖動(dòng)導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)（DRG）內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞等合成釋放新的神經(jīng)遞質(zhì)如ET-1對(duì)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)制，從而對(duì)神經(jīng)信息在脊髓背角的整合產(chǎn)生重要影響。從而增強(qiáng)了疼痛。

4 內(nèi)皮素拮抗劑在腫瘤中的應(yīng)用

ABT-627的2期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步顯示[12]，ABT-627可以延緩腫瘤發(fā)展，表明ABT-627具有臨床抗腫瘤和抑制癌痛的作用，維持生存質(zhì)量[13]。鼻咽癌細(xì)胞株表達(dá)ETAR mRNA，并能分泌ET-1。ABT-627應(yīng)用于ETAR陽(yáng)性鼻咽癌的靶向治療中能夠抑制鼻咽癌細(xì)胞株的自發(fā)性生長(zhǎng)，并能夠抑制鼻咽癌細(xì)胞株的肺轉(zhuǎn)移。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)工作者不斷深入對(duì)癌性疼痛與內(nèi)皮素系統(tǒng)間關(guān)系的認(rèn)識(shí)研究，合理應(yīng)用內(nèi)皮素受體阻斷劑抑制或者終止癌性疼痛，可能是未來(lái)疼痛治療新的思路及途徑之一。

參考文獻(xiàn)：

[1]Christo， P.J. and D. Mazloomdoost， Cancer pain and analgesia[J]. Ann N Y Acad Sci，2008， 1138：278-298.

[2]Schmidt， B.L.Peripheral endothelin A receptor antagonism attenuates carcinoma-induced pain[J]. Eur J Pain， 2007，11（4）： 406-414.

[3]Quang， P N. and B L. Schmidt， Endothelin-A receptor antagonism attenuates carcinoma-induced pain through opioids in mice[J]. J Pain， 2010，11（7）： 663-671.

[4]De Mey， J.G..ETA-receptor antagonists or allosteric modulators[J]. Trends Pharmacol Sci， 2011，32（6）：345-351.

[5]Kopetz， E.S.， J.B. Nelson and M.A. Carducci， Endothelin-1 as a target for therapeutic intervention in prostate cancer[J]. Invest New Drugs， 2002，20（2）： 173-182.

[6]Brede， E.M.Breakthrough pain in cancer patients[J]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther， 2011，46（2）： 104-110.

[7]Clohisy， D.R. and P.W. Mantyh， Bone cancer pain[J].Cancer，2003，97（3 Suppl）： 866-873.

[8]Menendez， L.Nociceptive reaction and thermal hyperalgesia induced by local ET-1 in mice： a behavioral and Fos study[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2003，367（1）： 28-34.

[9]Chiao， J.W.Endothelin-1 from prostate cancer cells is enhanced by bone contact which blocks osteoclastic bone resorption[J]. Br J Cancer， 2000，83（3）： 360-365.

[10]Wacnik P W.Functional interactions between tumor and peripheral nerve： morphology， algogen identification， and behavioral characterization of a new murine model of cancer pain[J]. J Neurosci， 2001，21（23）：9355-9366.

[11]Davar， G.Behavioral signs of acute pain produced by application of endothelin-1 to rat sciatic nerve[J]. Neuroreport， 1998，9（10）： 2279-2283.

[12]Russo， A.Anti-endothelin drugs in solid tumors[J]. Expert Opin Emerg Drugs，2010，15（1）： 27-40.

[13]Lassiter， L.K. and M.A. Carducci， Endothelin receptor antagonists in the treatment of prostate cancer[J]. Semin Oncol， 2003，30（5）： 678-688.

編輯/王海靜