中藥對(duì)腦缺血的影響及干預(yù)機(jī)制

摘要：腦缺血的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟、多途徑損傷的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由于缺血缺氧能量供應(yīng)不足，谷氨酸從胞內(nèi)釋出，細(xì)胞外谷氨酸激增導(dǎo)致突觸后受體過(guò)度激活，鈣離子內(nèi)流激活大量的酶引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。中藥兼具整體，充分發(fā)揮復(fù)方的優(yōu)勢(shì)可作用于腦缺血損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)，從而對(duì)腦缺血損傷病理過(guò)程起到干預(yù)作用。中醫(yī)將缺血性腦血管病定義為\"中風(fēng)\"的一種，我國(guó)用中草藥防治腦血管疾病的歷史悠久，并且中藥作用溫和持久，毒副作用小，注重攻補(bǔ)兼施，具有多靶點(diǎn)，多成分的綜合治療優(yōu)勢(shì)。本文就中藥對(duì)腦缺血的影響及干預(yù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腦缺血；中藥；治療

缺血性腦血管疾病是臨床常見(jiàn)病、大約占腦血管疾病的80%左右[1]，發(fā)病原因是由于患者大腦的血液供應(yīng)存在障礙，導(dǎo)致供血區(qū)的腦組織缺血缺氧、出現(xiàn)壞死以及軟化等癥狀，例如高血壓、高血脂、高血糖引起的大腦動(dòng)脈粥樣硬化，以及微循環(huán)障礙，均可造成不同程度腦供血不足，導(dǎo)致腦缺血的進(jìn)一步發(fā)生與發(fā)展，使腦組織受到不同程度的病理?yè)p傷，并能引起中老年人認(rèn)知功能障礙[2，3]。若腦缺血不完全阻斷30min后，又恢復(fù)正常，會(huì)引發(fā)缺血-再灌注損傷，并造成患者癱瘓、失語(yǔ)等不良后遺癥，因此腦缺血的治療主要是針對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用，減少梗塞面積，減少神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡等方面。

1抑制興奮性氨基酸毒性作用

谷氨酸和天冬氨酸[4，5]對(duì)神經(jīng)元有較強(qiáng)的興奮作用，被稱(chēng)為興奮性氨基酸（EAA）。腦缺血引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸釋放增多、重?cái)z取受阻，過(guò)度激活突觸后膜 EAA受體，是造成突觸后神經(jīng)元過(guò)度興奮并最終損傷、死亡的主要原因，被稱(chēng)為\"興奮毒性\"學(xué)說(shuō)[6]。

實(shí)驗(yàn)證明眾多中藥在抑制EAA興奮毒性，包括抑制其過(guò)度釋放、攝取以及抑制其受體活性，防止腦缺血損傷方面發(fā)揮重要的作用。

人參皂苷：可以明顯抑制神經(jīng)元內(nèi)谷氨酸的釋放，并促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的攝取，起到抵抗腦缺血、腦損傷的作用。研究表明，竹節(jié)人參總皂苷可以降低大鼠腦缺血再灌注后腦組織中EAA的含量，對(duì)大鼠腦損傷具有明顯的保護(hù)作用。

銀杏葉提取物能夠抑制NMDA激活電流，降低NMDA受體興奮性，減低興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性起到腦保護(hù)作用。

2清除自由基損傷、抗氧化作用

腦缺血時(shí)，由于缺血缺氧ATP合成減少，使腦細(xì)胞正常代謝途徑受到破壞，自由基清除系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)受到破壞，自由基大量蓄積是造成腦缺血損傷[7]重要因素之一，尤其是在缺血再灌注期，自由基通過(guò)多種途徑造成神經(jīng)元的損傷，包括使細(xì)胞生物膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)[8]、對(duì)Na+和Ca2+以及大分子物質(zhì)通透性增加引起細(xì)胞毒性水腫，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并破壞血腦屏障，破壞線(xiàn)粒體功能、引起能量生成障礙，干擾和抑制蛋白質(zhì)的合成，破壞DNA的結(jié)構(gòu)等，造成缺血腦組織的EAA進(jìn)一步釋放，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生不可逆損傷，并過(guò)度消耗超氧化物歧化酶（SOD），產(chǎn)生大量代謝終產(chǎn)物丙二醛（MDA），使缺血腦組織中SOD活性下降，MDA含量升高。多種中藥有效成分能有效抑制自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)其清除，抑制氧自由基引起的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，提高抗氧化酶活性，從而對(duì)腦缺血的損傷起到保護(hù)作用。

黃芪總皂苷可以降低機(jī)體耗氧量，對(duì)抗自由基，明顯抑制腦水腫的發(fā)生，并對(duì)血腫周?chē)毖獏^(qū)腦組織有保護(hù)作用。

三七有效成分三七總皂苷[9]具有消除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫，抑制鈣離子超載，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，干預(yù)細(xì)胞凋亡等保護(hù)功能。黃芩總皂苷與三七總皂苷聯(lián)合應(yīng)用可提高腦組織中SOD活力，降低MDA含量，起到抗氧化作用，并能抑制血小板聚集，抵抗腦缺血損傷中多個(gè)病理過(guò)程、減輕腦組織缺血缺氧的損傷。

3減輕鈣離子超載

腦缺血時(shí)，離子交換障礙，Na+-K+泵失調(diào)，細(xì)胞內(nèi)K+大量流出[10，11]，致使神經(jīng)細(xì)胞膜發(fā)生去極化，導(dǎo)致大量Ca2+內(nèi)流，包漿內(nèi)游離鈣激增引起鈣超載、繼而引發(fā)蛋白質(zhì)代謝障礙、脂質(zhì)代謝紊亂、血腦屏障開(kāi)放等方面的損傷，是導(dǎo)致神經(jīng)元壞死的主要原因。鈣超載還能促進(jìn)興奮性氨基酸的釋放，介導(dǎo)Na+和水內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫，與興奮性氨基酸毒性協(xié)同作用造成惡性循環(huán)。多種中藥能夠抑制鈣離子內(nèi)流減輕鈣超載從而減輕腦組織缺血性損傷。

川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，被廣泛應(yīng)用于腦血管病的治療。具有抗脂質(zhì)氧化、調(diào)節(jié)一氧化氮含量、抑制鈣超載、抗自由基損傷及缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡、減少梗死范圍等作用。研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪能提高Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，降低腦缺血后所引起的腦水腫和鈣離子內(nèi)流，提高酶的活性，證明其抗腦缺血再灌注損傷的作用與抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)[12]。

4抑制炎癥因子以及黏附因子的表達(dá)

腦細(xì)胞缺血缺氧后主要產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）[13]等炎性介質(zhì)，這些細(xì)胞因子可介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、刺激細(xì)胞產(chǎn)生黏附分子，使白細(xì)胞聚集在缺血腦組織、導(dǎo)致缺血細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，并破壞血腦屏障，引起繼發(fā)性腦水腫、腦出血及神經(jīng)元的損傷。眾多中藥能夠抑制炎癥因子的表達(dá)，抵抗細(xì)胞黏附分子的作用，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降低腦組織的損傷和破壞，起到缺血性腦損傷的腦保護(hù)作用。

補(bǔ)陽(yáng)還五湯廣泛用于心腦血管疾病的治療，由黃芪、赤芍、地龍、當(dāng)歸尾、 桃仁、紅花、川芎等中藥組成，作用機(jī)制包括提高機(jī)體免疫力，降低血漿內(nèi)皮素（ET）濃度，降低早期腦缺血期組織內(nèi)IL-1β和TNF-α的表達(dá)，抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減少腦缺血后梗死面積，減輕腦組織水腫[14]，降低腦組織中血小板活化因子含量[15]，提高紅細(xì)胞鈉泵活性、降低血液粘稠度，抑制血栓形成并能促進(jìn)血栓溶解，改善微循環(huán)等方面發(fā)揮作用。

5抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡

腦缺血后神經(jīng)元的凋亡是一個(gè)多因素復(fù)雜的病理過(guò)程，腦組織缺血早期以神經(jīng)細(xì)胞壞死為主，而后期缺血半暗帶發(fā)生的神經(jīng)細(xì)胞死亡主要是以細(xì)胞凋亡為主。因此凋亡是腦缺血再灌注損傷后神經(jīng)元死亡的重要方式，尤其是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡，造成缺血性損傷的并決定著梗死的范圍[16]。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與凋亡相關(guān)的基因主要有Bax，c-fos、Caspase家族等，腦缺血等因素能夠引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+、自由基、NO，EAA等釋放增加，激活凋亡基因的表達(dá)，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

Bcl-2蛋白家族主要參與線(xiàn)粒體介導(dǎo)的凋亡通路和非Caspase依賴(lài)的凋亡通路。目前研究比較多的是Bax和 Bcl-2。Bcl-2通過(guò)阻斷細(xì)胞凋亡來(lái)促進(jìn)細(xì)胞存活，Bax則相反、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，因此Bax和 Bcl-2的比值變化決定著細(xì)胞的生存與凋亡。Caspase-3是Caspase級(jí)聯(lián)瀑布下游最關(guān)鍵的凋亡蛋白，在神經(jīng)元凋亡的信息傳遞中起著關(guān)鍵作用。

葛根素能夠治療腦缺血神經(jīng)細(xì)胞的損傷，其機(jī)制是增強(qiáng)了抑制凋亡基因Bcl-2蛋白的表達(dá)水平，下調(diào)Bax表達(dá)，并降低了Caspase-3蛋白的表達(dá)，起到抑制凋亡的作用[16]。

姜黃素具有抗炎抗氧化作用，通過(guò)抑制腦組織MDA的生成，提高SOD活性，清除自由基，降低Caspase-3的含量及活性，抑制半暗帶區(qū)的凋亡，發(fā)揮抗凋亡作用、抵抗腦缺血再灌注損傷的作用。

6對(duì)血液流變學(xué)的影響

血液的成分、狀態(tài)以及血管壁的改變與缺血性腦血管病關(guān)系密切，全血黏度具有重要意義、腦缺血時(shí)，細(xì)胞缺血缺氧，能量供給減少，細(xì)胞膜流動(dòng)性下降，膜脂質(zhì)過(guò)氧化，紅細(xì)胞在血管內(nèi)流動(dòng)性減弱，造成紅細(xì)胞聚集，血小板黏附增強(qiáng)造成全血黏度升高。血液流變因素與血液高凝狀態(tài)以及腦血流灌注不良有關(guān)，藥理實(shí)驗(yàn)證明多種中藥有效成分均可對(duì)血液流變學(xué)狀態(tài)起到明顯作用。

7結(jié)論

中藥的有效成分可以多靶點(diǎn)作用于腦缺血的多個(gè)環(huán)節(jié)，抑制腦缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，降低興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用、清除自由基連鎖反應(yīng)、降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、抗炎抗凋亡、改善微循環(huán)，從而干預(yù)腦缺血損傷病理過(guò)程的多條路徑起到腦保護(hù)作用。中藥在治療以及預(yù)防腦缺血性疾病方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)日益引起關(guān)注，能夠針對(duì)腦缺血的不同時(shí)期，充分發(fā)揮不同方劑的互相補(bǔ)充作用，提高臨床治愈率、降低腦缺血患者的致殘率，改善了患者的生存質(zhì)量，但中藥成分復(fù)雜、互相配伍又有禁忌，多數(shù)患者有著不同類(lèi)型的基礎(chǔ)疾病，并且臨床上腦缺血的發(fā)生發(fā)展以及病情變化較快、容易治療不及時(shí)，因此需要進(jìn)一步深入研究中藥對(duì)腦缺血的影響及干預(yù)機(jī)制，以便研發(fā)出療效顯著，發(fā)揮作用快，不良反應(yīng)少，服用方便的中成藥，讓中藥在腦缺血性疾病的防治方面充分發(fā)揮作用。

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