催乳素與疾病

摘要：催乳素是一種蛋白質(zhì)類的激素，近年來，很多學(xué)者著重于對(duì)催乳素免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，這對(duì)闡明神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系是十分重要的，而且也為與之相關(guān)的一些疾病的治療如腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病等提供了一些新思路。

關(guān)鍵詞：催乳素；腫瘤；免疫調(diào)節(jié)

催乳素是在1928年被人在牛的垂體前葉中發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時(shí)人們發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)有催乳的功能，因此為它取名叫做催乳素（prolactin，prl）。1970年，催乳素被人們從人垂體腺中成功分離。1971年Friesen采用放射免疫法檢測(cè)出了人類血液中的催乳素[1]。隨著近些年來科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們對(duì)于催乳素的研究越來越深入，很多研究表明其具有免疫調(diào)節(jié)的功能，臨床應(yīng)用前景還是比較廣泛的，現(xiàn)就從以下幾方面對(duì)其予以綜述。

1催乳素的分子結(jié)構(gòu)

人的催乳素cDNA由914個(gè)核苷酸組成，包含1個(gè)由681個(gè)核苷酸組成的開放閱讀框，編碼227個(gè)氨基酸的泌乳素激素原，去除1個(gè)含有28個(gè)氨基酸的單肽后，即成為人類成熟的泌乳素[2]。泌乳素在循環(huán)血中有4種不同的分子結(jié)構(gòu)：分別是小分子泌乳素、糖基化泌乳素、大分子泌乳素和大大分子泌乳素[3]。這其中生物活性及免疫效應(yīng)都最高的是第一種，小分子的催乳素，糖基化的催乳素就是將催乳素單體糖基化后的產(chǎn)物，它的生物活性以及免疫效應(yīng)都要低于第一種類型，后兩種類型的催乳素大分子催乳素以及大大分子催乳素，是多個(gè)催乳素小分子的聚合體，不僅生物活性比較低，而且在催乳素中所占比重也是比較少的。正是因?yàn)榇呷樗卦隗w內(nèi)的存在形式是具有多樣性的，所以很多時(shí)候臨床上會(huì)有一些患者血催乳素水平與臨床癥狀出現(xiàn)了分離，也就是不一致，比如有些女性患者血中催乳素的水平比較高，但是卻沒有表現(xiàn)出高催乳素血癥的一些癥狀；而有些女性患者血中催乳素水平在正常范圍，但是卻出現(xiàn)了溢乳、閉經(jīng)等癥狀。

2催乳素的生理功能

催乳素有300多種不同的生理功能[4]。以往我們認(rèn)為催乳素發(fā)揮功能僅僅是作為一種外周循環(huán)的激素，如今的種種研究表明，催乳素還具有細(xì)胞因子的特點(diǎn)。

2.1促進(jìn)乳腺分泌 女性在青春期發(fā)育的過程中，催乳素在乳腺的發(fā)育中起到了比較重要的作用。Shiu等最早在乳腺組織中發(fā)現(xiàn)了泌乳素受體，認(rèn)為哺乳動(dòng)物中，泌乳素可以通過自分泌和旁分泌，作為一種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)乳腺發(fā)育、調(diào)節(jié)乳汁生成、發(fā)動(dòng)和維持泌乳[5]。在女性妊娠過程中，之所以不會(huì)發(fā)生泌乳的現(xiàn)象，是因?yàn)檠褐写萍に?、孕激素濃度都很高，它們?huì)與催乳素爭(zhēng)搶乳腺細(xì)胞上的受體。而在分娩之后，血液中的雌激素、孕激素濃度下降，這時(shí)泌乳素就會(huì)發(fā)揮啟動(dòng)和維持泌乳作用[6]。然而當(dāng)一些疾病或其它因素影響導(dǎo)致血液中的催乳素異常升高時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致以溢乳和性腺功能減退為突出表現(xiàn)的一種疾病，也就是高催乳素血癥。

2.2對(duì)卵巢功能調(diào)節(jié) 催乳素在體內(nèi)的內(nèi)分泌系統(tǒng)中起了很重要的作用，正常濃度的催乳素可以促進(jìn)維持性腺的正常功能，但是當(dāng)水平過高或過低，就會(huì)導(dǎo)致一系列的病理現(xiàn)象。國(guó)外有研究表明，大鼠受孕前3d注射溴隱亭，孕9d時(shí)會(huì)因?yàn)檠褐写呷樗厮竭^低而導(dǎo)致全部流產(chǎn)，但是如果注射溴隱亭的時(shí)間是在大鼠孕后10d，那么大鼠就不會(huì)發(fā)生流產(chǎn)，所以也有人認(rèn)為孕早期這段時(shí)間叫做\"PRL依賴期\"，在這期間，催乳素對(duì)于妊娠的維持是很重要的。

2.3免疫調(diào)節(jié)作用 催乳素在體內(nèi)的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了重要作用，許多的免疫器官和組織都可以分泌催乳素，例如胸腺、脾、外周循環(huán)淋巴細(xì)胞等等。孫翔等在B淋巴細(xì)胞（IM-9細(xì)胞）中加入催乳素一起培養(yǎng)72h，用MTT法來觀察B淋巴細(xì)胞增殖結(jié)果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與空白組相比，PRL組能夠促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖分化[7]。這點(diǎn)與B淋巴細(xì)胞的促分裂因子LPS作用相似，但是相關(guān)實(shí)驗(yàn)也表明，它的作用與LPS相比要強(qiáng)，將二者作為促分裂原聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，促分裂作用也會(huì)比單獨(dú)應(yīng)用兩者要強(qiáng)，而加入溴隱亭后，會(huì)觀察到B淋巴細(xì)胞的增殖分化會(huì)受到一定程度的抑制，這也為臨床自身免疫性疾病的治療提供了一些思路。對(duì)于T淋巴細(xì)胞，有研究表明催乳素可以直接促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增殖分化，但也有研究認(rèn)為，催乳素不能直接發(fā)揮如刀豆蛋白A等有絲分裂原的作用，但是對(duì)于已經(jīng)被有絲分裂原激活的T淋巴細(xì)胞，催乳素可以提高它的活化效能，表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)。

3催乳素與疾病

正常情況下，我們體內(nèi)的催乳素都維持在一個(gè)正常范圍內(nèi)，但是當(dāng)某些原因?qū)е麓呷樗胤置谶^多或者過低時(shí)，就有可能會(huì)引發(fā)一些疾病。

3.1高泌乳素血癥 高泌乳素血癥（HP）為常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，一般來說，人群患病率在0.4%左右，女性比男性要高[8]。主要癥狀有溢乳、月經(jīng)稀少、不孕等。歸結(jié)此種疾病的原因，主要有以下幾種：①生理性的原因，哺乳期時(shí)催乳素是升高的，另外在運(yùn)動(dòng)過后、應(yīng)激狀態(tài)下等血液中的催乳素都會(huì)有一定程度的升高。②病理性的原因，當(dāng)患有腦垂體瘤時(shí)，通常會(huì)導(dǎo)致高催乳素血癥。多囊卵巢綜合征（PCOS）患者中有6%～20%出現(xiàn)催乳素水平升高，可能是因?yàn)榇萍に卮碳ぬ岣吡舜呷樗胤置诩?xì)胞的敏感性，所以導(dǎo)致催乳素過度分泌[9]。還有其他疾病，例如甲狀腺功能低下等。③因?yàn)殚L(zhǎng)期服用某些藥物，避孕藥、雌激素等，還有抗精神病藥物氯丙嗪，都可以使催乳素分泌增加。第四種是特發(fā)性的高泌乳素血癥，血液中泌乳素水平雖然升高，但是卻未發(fā)現(xiàn)具體疾病導(dǎo)致泌乳素升高。有專家學(xué)者認(rèn)為，這種原因不明的情況有可能是沒有被放射線檢查出來的垂體泌乳素微腺瘤或者垂體泌乳素微腺瘤早期階段[10]。

3.2自身免疫性疾病 何啟敏選擇系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者98例作為試驗(yàn)組，對(duì)照組為健康者90名，結(jié)果試驗(yàn)組泌乳素、白介素12、15等均高于對(duì)照組，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，病情靜止者泌乳素、白介素12、15等低于病情活動(dòng)期患者，P<0.05，這也提示外周血液中泌乳素水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生與發(fā)展是有密切關(guān)系的[11]。對(duì)SLE模型小鼠注射催乳素，會(huì)使小鼠病情惡化，加快其死亡的速度，如果對(duì)小鼠注射溴隱亭，可以減少催乳素的合成與分泌，小鼠病情延緩。當(dāng)血液中催乳素水平過高，超出正常生理水平時(shí)，就有可能會(huì)影響免疫細(xì)胞異常的增殖與活化，分泌一系列的細(xì)胞因子，患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就會(huì)出現(xiàn)失調(diào)，由此導(dǎo)致該疾病的發(fā)生。

除了以上，還有其它自身免疫性疾病，例如乳糜瀉、阿狄森病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等等，都有相關(guān)研究表明，在疾病的發(fā)生以及進(jìn)展階段，往往會(huì)伴隨催乳素水平病理性升高。

3.3腫瘤 有學(xué)者將催乳素注射入腫瘤小鼠的體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，當(dāng)注射催乳素抗血清后發(fā)現(xiàn)，腫瘤生長(zhǎng)速度減慢，有停滯現(xiàn)象，再次注射催乳素，腫瘤生長(zhǎng)速度又會(huì)加快[12]。這也提示催乳素對(duì)癌細(xì)胞可能有一定的促進(jìn)作用。李學(xué)琴研究表明，肝功能損害程度與血清催乳素水平存在一定相關(guān)性，水平越高，肝功損害越嚴(yán)重，通過比較發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者血清催乳素水平要遠(yuǎn)高于其它對(duì)照組[13]。

4展望

催乳素在我們體內(nèi)不僅僅是作為一種外周循環(huán)激素，還作為免疫調(diào)節(jié)因子，發(fā)揮了重要的作用，但目前我們對(duì)其的認(rèn)識(shí)還不是很全面，一些更深層次的問題應(yīng)該被我們所重視，例如催乳素異常導(dǎo)致一些疾病的內(nèi)在機(jī)制等，以及如何更好的運(yùn)用現(xiàn)有技術(shù)對(duì)其進(jìn)行診斷與治療。

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編輯/許言