新生兒急性腎損傷研究進(jìn)展

急性腎損傷（AKI）在新生兒中常見且存在頻臨死亡和導(dǎo)致慢性腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)[1]。過去幾年里，新的流行病學(xué)研究已經(jīng)為這種認(rèn)識(shí)提供了更多的證據(jù)。另外，研究者不再依賴簡單的新生兒AKI定義[例如，血肌酐（SCr）>1.5mg/dl]，取而代之的是更清楚明確的AKI定義如急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）分期系統(tǒng)和RIFLE分級(jí)[2]。此外，關(guān)于這類人群中新的生物學(xué)標(biāo)記的新工作正在進(jìn)行中，這些生物學(xué)標(biāo)記將提高我們?cè)\斷和處理新生兒AKI的能力。本文目的是，綜述近年來的研究，增強(qiáng)對(duì)AKI流行病學(xué)的理解，突出尿AKI生物學(xué)標(biāo)記數(shù)據(jù)和他們?cè)谛律鷥褐械氖褂茫ㄟ^提出未來研究框架鼓勵(lì)持續(xù)關(guān)注新生兒AKI這一問題。

1 急性腎損傷的定義

對(duì)于任何新生兒AKI定義，必須考慮幾個(gè)重要的因子，尤其是血肌酐。新生兒由于顧慮重復(fù)采樣致血量丟失而難以經(jīng)常檢測(cè)血肌酐，AKI可能未被認(rèn)識(shí)或被低估。依賴腎功能不全的臨床編碼也未必夠用，Walker等[3]回顧了66526例早產(chǎn)兒，發(fā)現(xiàn)腎功能不全編碼的診斷僅占樣本的1.9%（n=1239），腎衰竭占樣本的1.9%（n=1257）。

最近幾項(xiàng)新的新生兒研究已經(jīng)不再使用二元的AKI定義（SCr>1.5mg/dl，尿量<0.5ml/kg/h），而是使用修訂的AKIN分期系統(tǒng)或RIFLE分類法。這些標(biāo)準(zhǔn)化的體系便于更好地進(jìn)行對(duì)照交叉研究。幾項(xiàng)研究一致顯示即使輕度的AKI也是預(yù)后不良的征兆[4-7]，并且AKI進(jìn)行性惡化預(yù)示更壞的結(jié)局[5]。表1是新生兒AKI分級(jí)定義草案。

2 發(fā)生率/流行病學(xué)

今年幾項(xiàng)新的在不同新生兒人群中的研究顯示AKI發(fā)生率高并且繼續(xù)例證了AKI對(duì)這些群體結(jié)局的影響。

2.1極低出生體重兒 Koralkar 等[5]前瞻性地隨訪了229例極低出生體重兒，其中41例（18%）發(fā)展為AKI，提示AKI更可能發(fā)生于較低出生體重、孕周和Apgar評(píng)分的新生兒。Fatih[8]等對(duì)168例新生兒AKI的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，體重<1500g的新生兒AKI的發(fā)病率比體重>1500g新生兒高3倍。

2.2先天性心臟病新生兒 AKI在接受心肺轉(zhuǎn)流術(shù)（CPB）的先天性心臟?。–HD）新生兒中的發(fā)病率可以在兩項(xiàng)研究中查到。Blinder等[6]回顧性分析了430例CHD嬰兒（中位年齡7d）。AKI定義采用了修訂的AKIN定義（包括尿量標(biāo)準(zhǔn)）。430例中有225例發(fā)生了AKI（52%）。那些伴有AKI患兒的死亡率高于沒有AKI的患兒。此外，嚴(yán)重AKI的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

Krawczeski等[9]評(píng)估了374例發(fā)展為術(shù)后AKI的CHD患者（包括35例新生兒），他們用嗜中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）去預(yù)測(cè)CPB后AKI。定義AKI為SCr絕對(duì)值比手術(shù)48h內(nèi)基線水平增加0.3mg/dl或更多。35例中8例（23%）發(fā)生AKI，發(fā)生的中位時(shí)間為術(shù)后1d。

2.3 接受體外膜肺治療的新生兒 Askenazi等[4]評(píng)價(jià)了AKI和腎臟支持治療對(duì)因非心源性原因接受體外膜肺（ECMO）治療的新生兒的影響。AKI定義為住院期間任何時(shí)間SCr高于1.5mg/dl。該研究隊(duì)列中有7941位新生兒，27.4%的患兒死亡。死亡者中AKI的發(fā)生率高于生存者。在一個(gè)需要ECMO的先天性膈疝新生兒的回顧性資料中， Shuhaiber等[7]在一個(gè)小樣本的先心術(shù)后需要不只一次ECMO患者（n=20，75%為新生兒）中也發(fā)現(xiàn)死亡率者比生存者AKI的發(fā)生率高。

2.4 圍產(chǎn)期窒息新生兒 窒息是導(dǎo)致新生兒AKI最常見的原因之一。Kaur等評(píng)價(jià)了36例孕周34w以上、Apqgr評(píng)分小于7分的新生兒。中度窒息的患兒9.1%（1/11）發(fā)展為AKI，重度窒息的新生兒中56%（12/25）發(fā)展為AKI。16.6%的新生兒AKI持續(xù)至生后96h[10]。

3 生物學(xué)標(biāo)記

如前所述，基于血肌酐的AKI定義有諸多缺陷，特別是在新生兒人群中。因此，關(guān)鍵是尋找更好的AKI生物學(xué)標(biāo)記，在腎損傷進(jìn)程中更早地診斷，早期進(jìn)行干預(yù)并最終改善預(yù)后。尿生物學(xué)標(biāo)記在這方面大有前途。

3.1尿AKI生物學(xué)標(biāo)記在接受心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的先天性心臟病新生兒中的應(yīng)用 經(jīng)受心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的先天性心臟病患兒是研究AKI的理想的人群，因?yàn)閾p傷發(fā)生的時(shí)機(jī)已經(jīng)清楚了，并且他們沒有潛在的慢性腎臟疾病。關(guān)于血和尿NGAL，尿調(diào)節(jié)素，血和尿胱蛋白酶抑制劑C[11]，尿白介素18（IL-18），尿神經(jīng)生長因子-1和其它資料已經(jīng)發(fā)表。

Krawczeski等[9]在接受心肺轉(zhuǎn)流術(shù)的先天性心臟病患兒中評(píng)估了NGAL作為AKI早期標(biāo)記物的價(jià)值。有35例新生兒血和尿NGAL在CPB后2h內(nèi)升高。新生兒組的尿NGAL閾值高于非新生兒組。

3.2早產(chǎn)兒尿AKI生物學(xué)標(biāo)記 早產(chǎn)兒腎臟正常的發(fā)育要持續(xù)到受孕后34w。早產(chǎn)兒尿NGAL基線評(píng)估顯示尿生物學(xué)標(biāo)記與孕周和出生體重呈負(fù)相關(guān)。Askenazi等在尿NGAL和其它候選的尿AKI生物學(xué)標(biāo)記中也發(fā)現(xiàn)了相似的改變，已知的是腎損傷分子-1（KIM-1），胱蛋白酶抑制劑C（CysC），β-2微球蛋白和骨橋蛋白（OPN），不過IL-18則與孕周正相關(guān)[12]。

為測(cè)定是否候選AKI生物學(xué)標(biāo)記能預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒SCr和死亡率的上升，Askenazi等[13]實(shí)施了兩個(gè)獨(dú)立的病理對(duì)照研究。與非急性腎損傷患者比較，那些急性腎損傷患者NGAL的最大值水平更高。與存活者相比，非存活者具有更高的尿KIM-1最大值。聯(lián)合生物學(xué)標(biāo)記可提高AKI和死亡率的可預(yù)測(cè)性。這些研究提示尿生物學(xué)標(biāo)記能預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒的AKI和死亡率。

4 新生兒急性腎損傷的治療

關(guān)于AKI預(yù)防或治療的數(shù)據(jù)很少。當(dāng)前，僅RSTs被認(rèn)可。兩個(gè)最近的研究探討了AKI可能性的治療；然而，關(guān)于這些和其它治療在能被用于干預(yù)AKI自然過程之前有必要進(jìn)一步研究。

Ricci等[14]評(píng)估了60例在CPB下行心臟手術(shù)的新生兒，發(fā)現(xiàn)小劑量的非諾多泮，不能改善尿量、液體平衡或AKI。然而，在2011年，同樣的病例顯示接受了大劑量的非諾多泮患兒與安慰劑組相比，在手術(shù)結(jié)束時(shí)尿NGAL和CysC值顯著降低[15]。Hobbs等使用拉布拉酶治療7例AKI（SCr>1.5mg/dl）和高尿酸血癥（血尿酸）8mg/dl）的新生兒。24h內(nèi)，血清尿酸和SCr下降，尿量增加[16]。

5 未來研究框架

新生兒這一獨(dú)特的人群具有發(fā)展為AKI的危險(xiǎn)因素。這些危險(xiǎn)因素是什么？危險(xiǎn)類別分層能有助于指導(dǎo)這些新生兒的治療嗎？

新的尿生物學(xué)標(biāo)記能有助于區(qū)別真的腎損傷和腎前性氮質(zhì)血癥嗎？\"損傷\"生物學(xué)標(biāo)記能預(yù)測(cè)SCr的升高嗎？他們能預(yù)測(cè)不良的臨床結(jié)局如死亡或指導(dǎo)預(yù)防或治療措施嗎？

具有發(fā)生AKI危險(xiǎn)因素的患兒可能發(fā)生并發(fā)癥將影響預(yù)后，諸如CPB后炎性反應(yīng)。這種應(yīng)答到什么程度使腎功能好轉(zhuǎn)或惡化？

AKI是一種多系統(tǒng)疾病，在心、肝、腦和肺之間串?dāng)_。并發(fā)癥是什么？AKI對(duì)其他器官系統(tǒng)的影響是什么？

6 結(jié)論

新生兒AKI流行病學(xué)被我們更好的了解，生物學(xué)標(biāo)記正在被檢測(cè)，。然而，仍然有大量的工作需要我們?nèi)プ?。隨著研究工作的加強(qiáng)，我們希望能夠減少這個(gè)人群AKI相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。

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