反應(yīng)活性氧與前列腺癌的研究進(jìn)展

摘要：反應(yīng)活性物質(zhì)是生物體內(nèi)重要的組成部分，它們?cè)跈C(jī)體代謝及信號(hào)傳遞的過(guò)程中起著重要作用。反應(yīng)活性物質(zhì)的種類(lèi)按活性基團(tuán)的不同大致可以分為以下四類(lèi)：反應(yīng)活性氧類(lèi)（Reactive Oxygen Species，ROS），反應(yīng)活性氮類(lèi)（Reactive Nitrogen Species，RNS），反應(yīng)活性硫類(lèi)（Reactive Sulfate Species，RSS），反應(yīng)活性氯類(lèi)（Reactive Chloride Species，RCS）。其中以ROS含量最為豐富，相關(guān)研究也最多。ROS與RNS是機(jī)體內(nèi)正常氧化呼吸代謝產(chǎn)物，并且在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中也發(fā)揮著重要的作用。因此，無(wú)論ROS生成增多還是清除減少都會(huì)引起體內(nèi)ROS水平增高，進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)急[1]。過(guò)量的ROS具有細(xì)胞毒性，使細(xì)胞更易罹患其他有害因素而造成損害。相關(guān)研究表明ROS通過(guò)對(duì)DNA，轉(zhuǎn)錄因子及細(xì)胞周期的修飾與調(diào)控，在前列腺癌的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，且抗氧化劑對(duì)預(yù)防前列腺癌具有明顯效果，故本文簡(jiǎn)要對(duì)ROS其與前列腺癌之間的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要概述。

關(guān)鍵詞：反應(yīng)活性氧；前列腺癌；腫瘤發(fā)生；氧化損傷

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.25 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

1 ROS體內(nèi)產(chǎn)生機(jī)制及分類(lèi)

1.1ROS基本概念及功能 ROS是由O2反應(yīng)產(chǎn)生的單電子還原產(chǎn)物，是一類(lèi)化學(xué)性質(zhì)活躍的化合物，主要包括超氧陰離子O-2·、羥自由基·OH、過(guò)氧化氫H2O2及其衍生物（O2-2 ）、單線液態(tài)氧1O2及臭氧O3。 ROS對(duì)于生物體內(nèi)多種信號(hào)通路的調(diào)控均有著極為重要的作用，它可直接調(diào)節(jié)或者修飾核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及各種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)及分化有著極為重要的調(diào)控作用，此外還可以介導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，殺滅病原體。然而過(guò)量的ROS亦可氧化細(xì)胞內(nèi)部正常結(jié)構(gòu)，如DNA，蛋白質(zhì)及脂質(zhì)。ROS引起的輕度氧化反應(yīng)是可逆的，一般通過(guò)體內(nèi)還原體系可逆轉(zhuǎn)氧化修飾，但是過(guò)量的ROS則可引起不可逆的氧化損傷甚至誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

1.2 ROS的分類(lèi) ROS能與多種物質(zhì)發(fā)生氧化還原反應(yīng)。根據(jù)氧原子最外層電子團(tuán)是否存在非配對(duì)電子，可將ROS分為兩類(lèi)，氧自由基ROS（含非配對(duì)電子）及非氧自由基ROS（不含非配對(duì)電子）[2]，氧自由基的ROS主要有：超氧化物，一氧化氮，羥基自由基。非氧自由基ROS主要有：過(guò)氧化物，氫氧化物，臭氧及過(guò)硝酸鹽。

ROS根據(jù)來(lái)源不同可分為內(nèi)源性和外源性?xún)煞N。內(nèi)源性ROS由正常代謝產(chǎn)生，主要是由線粒體的呼吸鏈產(chǎn)生，占體內(nèi)產(chǎn)生總量的95%以上。其中復(fù)合體Ⅲ通過(guò)Q循環(huán)產(chǎn)生的還原型半醌及還原型細(xì)胞色素C是ROS單電子最主要的來(lái)源，大部分單電子會(huì)繼續(xù)進(jìn)行電子鏈的傳遞，其中一小部分單電子可與胞質(zhì)內(nèi)O2及H2O生成超氧化物O-2·、羥自由基·OH及過(guò)氧化氫H2O2。線粒體產(chǎn)生的ROS大部分仍保留在線粒體基質(zhì)內(nèi)，約10～20%ROS擴(kuò)散到線粒體內(nèi)外膜之間和胞質(zhì)內(nèi)，并進(jìn)一步發(fā)生氧化還原反應(yīng)，故線粒體的雙層膜穩(wěn)定性對(duì)于隔離ROS有著至關(guān)重要的作用。此外，線粒體膜間隙的P66蛋白，外膜中的二氫乳酸脫氫酶、細(xì)胞色素b5還原酶、細(xì)胞色素P450以及線粒體外的過(guò)氧化物酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也能產(chǎn)生ROS；外源性的ROS主要來(lái)源于外界環(huán)境因素的誘導(dǎo)，如環(huán)境污染、吸煙、營(yíng)養(yǎng)失衡和低氧誘導(dǎo)[3，4]。目前外源性ROS的產(chǎn)生機(jī)制仍處于起步研究階段[4]，而內(nèi)源性產(chǎn)生ROS的機(jī)制研究已較深入，并且成功建立了實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚5]。

2腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的氧化失衡

有氧代謝在生物體內(nèi)起著至關(guān)重要的作用，在真核生物中以線粒體為主的有氧呼吸是機(jī)體能量的主要代謝形式，只要有氧氣存在，細(xì)胞總是以有氧代謝為主，只有當(dāng)氧氣不足時(shí)細(xì)胞才會(huì)進(jìn)行無(wú)氧酵解。而腫瘤細(xì)胞的代謝卻與之相反，即使氧氣充足的情況下，50%以上的能量仍是以無(wú)氧酵解形式提供，這稱(chēng)之為Warburg效應(yīng)。由于腫瘤細(xì)胞的異常增殖，能量需求旺盛，通過(guò)無(wú)氧酵解途徑產(chǎn)生ATP的速度要比有氧代謝途徑快的多，一般來(lái)講腫瘤細(xì)胞優(yōu)先選擇能量產(chǎn)生較為迅速的無(wú)氧酵解途徑，因此腫瘤細(xì)胞內(nèi)部面臨著更高的內(nèi)源性氧化應(yīng)激壓力[6，7]。這種異常代謝引起的氧化還原失衡是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激最主要的原因[1]。目前很多類(lèi)型的腫瘤已經(jīng)證實(shí)上述結(jié)論，如慢性淋巴細(xì)胞白血患者血液中的ROS較正常淋巴細(xì)胞要高[8]。而在實(shí)質(zhì)性腫瘤中，DNA的氧化產(chǎn)物8-羥基脫氧尿苷（8-oxo-dG）及脂質(zhì)的過(guò)氧化產(chǎn)物均有所升高[9-12]。除了上述原因，目前研究認(rèn)為原癌基因的激活（如Ras，Bcr-Abl及c-Myc等），抑癌基因的失活（如P53）及線粒體功能異常也是腫瘤細(xì)胞ROS增多的原因[13，14]。P53作為體內(nèi)的基因衛(wèi)士對(duì)于清除基因組及線粒體DNA的突變及氧化損傷有著至關(guān)重要的作用[15，16]，除此之外，P53還可以作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)許多參與氧化還原反應(yīng)的抗氧化酶[17]。據(jù)估計(jì)50%以上的腫瘤均伴有P53基因突變或缺失，它的突變或缺失會(huì)導(dǎo)致ROS增加[18，19]。除了內(nèi)源性因素，來(lái)源于細(xì)胞外部的因素如炎癥因子、營(yíng)養(yǎng)失衡、低氧環(huán)境等均可影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原的平衡，近年來(lái)這種外源性刺激產(chǎn)生的ROS對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響越來(lái)越受到人們的重視。

3腫瘤細(xì)胞對(duì)于ROS的適應(yīng)

以往實(shí)驗(yàn)證明了正常的上皮細(xì)胞如果持續(xù)的暴露于外源性低濃度氧化劑可使細(xì)胞獲得抵抗高濃度氧化劑的能力[20]，腫瘤細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于內(nèi)源性高ROS環(huán)境中，也建立了對(duì)高ROS環(huán)境的適應(yīng)機(jī)制。ROS可作為一種選擇性的生存壓力使更適應(yīng)這種環(huán)境的細(xì)胞得以存活，存活的腫瘤細(xì)胞不僅可以增強(qiáng)對(duì)ROS的清除，而且通過(guò)建立各種適應(yīng)機(jī)制如阻斷細(xì)胞凋亡使之存活下來(lái)，此種機(jī)制還能夠抵抗外界生存壓力，使得腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力及抵抗抗癌藥物的特性。到了腫瘤晚期階段，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生更多的ROS，過(guò)量的ROS又可繼續(xù)刺激細(xì)胞增殖，并增加基因的不穩(wěn)定性，誘導(dǎo)基因突變（mtDNA為主），導(dǎo)致代謝異常及ROS進(jìn)一步生成增加，如此進(jìn)入一個(gè)惡性循環(huán)[21]。

4 ROS促前列腺癌發(fā)生的機(jī)制

前列腺癌作為威脅人類(lèi)健康的一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病，在世界范圍內(nèi)已位居第二位[22]，而在美國(guó)其發(fā)病率已超過(guò)肺癌，躍居第一位[23]。前列腺癌病因不明，但目前研究認(rèn)為與老齡、遺傳、飲食、環(huán)境致癌物及其他炎癥因子有關(guān)[24-27]。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)使人們逐漸認(rèn)識(shí)到ROS與前列腺癌之間存在密切關(guān)系。ROS促進(jìn)前列腺癌發(fā)生的主要機(jī)制是通過(guò)氧化基因組DNA或線粒體DNA降低基因組的穩(wěn)定性。ROS作為體內(nèi)的一種強(qiáng)氧化劑對(duì)于RNA及DNA都是致命的損害，ROS可直接對(duì)前列腺上皮細(xì)胞內(nèi)的DNA造成損害如脫嘌呤、脫嘧啶，單鏈或雙鏈DNA斷裂[28]，此外ROS還可氧化戊糖2'、4'的碳原子，改變磷酸戊糖的骨架結(jié)構(gòu)，使DNA更易遭受誘變劑影響，增加DNA突變的概率，從而影響特定蛋白質(zhì)或通路的功能，降低基因組的穩(wěn)定性，發(fā)生癌變。線粒體DNA是環(huán)狀分子，編碼呼吸鏈相關(guān)蛋白，這種環(huán)形結(jié)構(gòu)能夠有效地避免由于岡崎片段產(chǎn)生的DNA截短，不像基因組DNA那樣需要端粒酶體進(jìn)行修復(fù)。但這種裸露的雙連環(huán)狀DNA缺少線性基因組核小體的精密調(diào)控，更易受到ROS影響，最終致使線粒體功能異常，異常的線粒體繼續(xù)分裂并發(fā)揮著呼吸作用，當(dāng)這種異常無(wú)法代償時(shí)，線粒體內(nèi)的ROS及凋亡因子漏出，引起代謝異常、凋亡等一系列反應(yīng)。在其他致癌因素的參與下，ROS促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

5體內(nèi)的抗氧化體系與前列腺癌

正常機(jī)體內(nèi)ROS之所以保持平衡是因?yàn)榇嬖诋a(chǎn)生ROS及消除ROS兩套機(jī)制，共同參與氧化還原反應(yīng)，使ROS的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)的平衡過(guò)程，而不產(chǎn)生危害，但如果短時(shí)間內(nèi)由于應(yīng)激、疾病等因素導(dǎo)致ROS不斷積累，最終會(huì)造成細(xì)胞內(nèi)氧化損傷。體內(nèi)抗氧化體系主要分為抗氧化還原酶類(lèi)以及抗氧化劑兩大類(lèi)，抗氧化還原酶類(lèi)主要包括超氧化物歧化酶 （SOD1、SOD2、SOD3），過(guò)氧化物酶，過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、谷氧還原蛋白、硫氧還原蛋白等?？寡趸瘎┲饕泄入赘孰模S生素C，維生素E、β-胡蘿卜素、泛醌等，上述兩類(lèi)抗氧化物質(zhì)共同組成人體內(nèi)的抗氧化體系，維持體內(nèi)的氧化平衡。

5.1抗氧化酶與前列腺癌 在前列腺癌細(xì)胞中ROS增高的同時(shí)，抗氧化酶也發(fā)生了變化，如過(guò)氧化物歧化酶，過(guò)氧化物氧化還原酶，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 [29-31]，說(shuō)明前列腺癌細(xì)胞內(nèi)的氧化平衡已被打破。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶主要存在于前列腺上皮細(xì)胞內(nèi)，能夠?qū)αu自由基提供還原電子，從而降細(xì)胞內(nèi)的ROS。研究表明前列腺癌中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性是受到抑制的，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的降低與前列腺癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)[32]，并且在39%的前列腺癌標(biāo)本中檢測(cè)到谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的突變[33]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)基因突變抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性成功誘導(dǎo)出了前列腺癌[34]。另一項(xiàng)有關(guān)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶與前列腺癌的研究得出相應(yīng)的結(jié)論，無(wú)論在體內(nèi)還是體外，通過(guò)增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶可抑制前列腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，降低c-Met的表達(dá)[35]。在一項(xiàng)關(guān)于馬其頓及土耳其地區(qū)前列腺癌患者血清氧化還原分子的臨床研究中發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者血清中除谷胱甘肽過(guò)氧化物酶外，過(guò)氧化物歧化酶及谷胱甘肽均比前列腺增生組明顯降低[36]。說(shuō)明這些抗氧化酶在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到了重要的作用。

5.2抗氧化劑與前列腺癌 1981年Doll等人首次證明癌癥的發(fā)生與飲食有關(guān)，并提出食物中的抗氧化劑可以降低細(xì)胞內(nèi)的氧自由基[37]，所以在過(guò)去的幾十年里學(xué)者應(yīng)用抗氧化劑對(duì)前列腺癌的預(yù)防做了大量的研究。類(lèi)胡蘿卜素是一類(lèi)重要的抗氧化劑，一項(xiàng)關(guān)于非轉(zhuǎn)移性前列腺癌與當(dāng)?shù)亟】的行缘牟±龑?duì)照研究表明：α-胡蘿卜素，β-胡蘿卜素與葉黃素均能夠降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[38]。番茄素是另一類(lèi)重要的抗氧化劑，番茄素的抗氧化機(jī)理是能夠清除自由基并誘導(dǎo)凋亡，亦有研究表明番茄素能夠降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及臨床進(jìn)展[39，40]，一項(xiàng)關(guān)于根治性前列腺切除術(shù)的病例對(duì)照研究表明，術(shù)前給予30mg/d番茄素治療的患者，術(shù)后病理顯示癌組織內(nèi)會(huì)有更多的凋亡細(xì)胞[41]。在另一項(xiàng)前列腺癌的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組給予10%的番茄素飼養(yǎng)，結(jié)果顯示番茄素飼養(yǎng)組無(wú)論在腫瘤發(fā)生還是總體生存率方面均高于對(duì)照組，研究得出結(jié)論：番茄素可以延長(zhǎng)總體生存時(shí)間，降低前列腺癌進(jìn)展[42]。維生素D不僅在鈣鹽代謝方面起到重要作用，在NO合酶合成的過(guò)程中也是必不可少的，目前認(rèn)為維生素D抗氧化的機(jī)理是產(chǎn)生谷胱甘肽[43]。一項(xiàng)包含19000例關(guān)于維生素D與前列腺癌關(guān)系的臨床研究表明：如果維生素D的代謝產(chǎn)物25（OH）D低于16ng/ml，其前列腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高出70%，如果年齡低于52歲其前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更是正常組的3.5倍[44]，可見(jiàn)維生素D在預(yù)防前列腺癌方面的重要作用。

6 ROS與雄激素之間的關(guān)系

前列腺癌一個(gè)重要的特點(diǎn)就是易受到雄激素的影響，內(nèi)源性或外源性的雄激素能夠刺激前列腺上皮細(xì)胞增殖繼而發(fā)生癌變，因?yàn)樵缙谇傲邢侔?duì)雄激素比較敏感，目前基于阻斷雄激素的內(nèi)分泌治療仍然是局部進(jìn)展期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌最有效的手段[45]。刺激雄激素受體可以增加細(xì)胞內(nèi)的ROS含量[46，47]，其具體的分子機(jī)制并不清楚，可能與雄激素受體結(jié)合元件及體內(nèi)的氧化還原酶相關(guān)。Ripple等人證明了對(duì)前列腺癌細(xì)胞外源性添加雄激素可以增加谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的活性，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的含量[48]，影響細(xì)胞內(nèi)的氧化平衡。刺激產(chǎn)生的ROS又可以進(jìn)一步增加前列腺癌細(xì)胞的增殖，雄激素與ROS在前列腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到互相促進(jìn)的作用。Tam等人證明雄激素可下調(diào)NADPH氧化酶（Nox）的表達(dá)，誘導(dǎo)列腺癌細(xì)胞系LNCaP產(chǎn)生ROS，雄激素受體誘導(dǎo)的ROS可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子JunD表達(dá)，從而影響前列腺癌細(xì)胞的增殖與分化[49]，所以雄激素也是前列腺癌中調(diào)控ROS最主要的因素[12]。

7結(jié)語(yǔ)及展望

無(wú)論是流行病學(xué)還是基礎(chǔ)或者臨床試驗(yàn)均證明了前列腺癌細(xì)胞內(nèi)存在氧化應(yīng)激。ROS的升高可刺激細(xì)胞增殖，增加基因組DNA的不穩(wěn)定性及線粒體DNA突變從而誘發(fā)腫瘤。開(kāi)發(fā)抑制ROS的分子藥物有希望成為預(yù)防及治療前列腺癌的新方式，同時(shí)聯(lián)合傳統(tǒng)的去勢(shì)治療必將為前列腺癌患者帶來(lái)福音。

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編輯/申磊