不同質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)對阿斯匹林與氯吡格雷在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征的影響

摘要：目的 探討不同質(zhì)子泵抑制劑 （PPi） 對阿斯匹林與氯吡格雷在治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的影響。方法 選擇ACS患者 156例，隨機(jī)分為常規(guī)治療組 （52例，不加服PPI），奧美拉唑組 （52例），泮托拉唑組（52例），后二組在常規(guī)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的基礎(chǔ)上，分別口服奧美拉唑40 mg/d，泮托拉唑 40 mg/d。分別于治療前，治療第7 d 靜脈采血測定二磷酸腺苷 （ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率，并觀察30d主要不良心血管事件（MACE ）。結(jié)果 治療前三組血小板聚集率無顯著差異，治療第7 d三組患者血小板聚集率均較治療前顯著下降（P<0.05），且三組血小板聚集率無顯著差異（P>0.05）；三組患者30d內(nèi)MACE發(fā)生率均無顯著差異（P>0.05）；奧美拉唑組和泮托拉唑組較常規(guī)治療組消化道并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低 （1.92%比 3.84%比 13.46%，P<0.05），奧美拉唑組和泮托拉唑組間比較無顯著差異 （P>0.05）。結(jié)論 在急性冠脈綜合征患者，奧美拉唑和泮托拉唑?qū)Π⑺蛊チ峙c氯吡格雷聯(lián)合抗血小板治療的總體效應(yīng)無明顯影響，卻能顯著降低消化道并發(fā)癥的發(fā)生率 。

關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；阿斯匹林與氯吡格雷

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）指冠心病中急性發(fā)病的臨床類型，包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、非ST段抬高型心肌梗（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。目前阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用抗血小板治療是ACS非手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后預(yù)防支架內(nèi)血栓及再狹窄的主要治療方案，但兩者聯(lián)合應(yīng)用常引起消化系統(tǒng)不適或增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。2008年，美國心臟協(xié)會(huì)（ACC ）、美國胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）、美國心臟病協(xié)會(huì) （AHA）指南建議對接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者可給予質(zhì)子泵抑制劑（PPI）以預(yù)防和減少胃腸 道并發(fā)癥的發(fā)生。近幾年來，我院采用隨機(jī)、對照方法觀察泮托拉唑和奧美拉唑?qū)β?lián)合抗血小板治療的ACS患者心血管事件及消化道并發(fā)癥發(fā)生率的影響，探討不同PPI對阿斯匹林與氯吡格雷抗血小板效應(yīng)的影響。

1資料與方法

1.1一般資料 入選156例急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者均為住院患者 ，其中男89例，女 67例，年齡 43～78歲，平均 （59.83±8.52）歲。隨機(jī)將患者分為常規(guī)治療組 （52例，不加服PPI），奧美拉唑組 （52例），泮托拉唑組（52例），三組性別，年齡及心血管危險(xiǎn)因素 （高血壓、糖尿病、吸煙 ）等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①人選前未服用過 PPI；②知情同意，并能堅(jiān)持雙聯(lián)抗血小板療。排除：①入選前1月內(nèi)服用過PPI的患者；②出、凝血功能異常，或血小板減少癥患者，有消化性潰瘍病史，肝、腎功能異常者；③不能堅(jiān)持服藥或無法隨訪者；④既往對阿司匹林等抗血小板藥物有嚴(yán)重過敏史者。

1.2方法 所有人選患者均于入院留取靜脈血后即給予阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）300 mg嚼服負(fù)荷，然后給阿司匹林100 mg/d，同時(shí)以氯吡格雷[賽諾菲一安萬特（杭州）制藥有限公司]，300 mg 嚼服負(fù)荷，再給75 mg/d，進(jìn)行聯(lián)合抗血小板治療。隨機(jī)分組：奧美拉唑組52 例（加服奧美拉唑 40 mg/d，阿斯利康制藥有限公司），泮托拉唑組52例（加服泮托拉唑 40mg/d，遼寧康博士制藥有限公司 ），常規(guī)治療組52例不服用PPI。

1.3觀察指標(biāo) ①患者入院時(shí)及服藥后第7 d二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率；②連續(xù)服藥30 d，觀察30 d內(nèi)主要不良心血管 事件（MACE，包括心源性死亡，心肌梗死，新發(fā)腦卒中及靶血管血運(yùn)重建） 和消化道并發(fā)癥。

1.4標(biāo)本采集及血小板聚集率測定 分別于入選時(shí)及服藥第7 d 空腹采集靜脈血2 mL，于2 h內(nèi)采用比濁法測定ADP （ADP濃度10 mol/L ）誘導(dǎo)的血小板聚集率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s） 表示，治療前后采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以%表示，用χ2檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)間的比較采用方差分析。P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

2.1三組一般資料比較 本實(shí)驗(yàn)三組患者的一般資料 、合并ACS的高危因素及臨床常治療等無顯著差異（P>0.05），見表 1。

2.2三組治療前后血小板聚集率比較三組患者治療第 7 d 血小板聚集率均較治療前顯著下降（P<0.05），但三組間無顯著差異（P>0.05），見表2。

2.3三組患者30 d內(nèi)MACE比較奧美拉唑組1例死于心臟破裂，泮托拉唑組1例死于心力竭，常規(guī)治療組1例死于惡性心律失常，三組問心源性死亡無差異（P>0.05），三組間心肌梗死，新發(fā)腦卒中及靶血管血運(yùn)重建等均無明顯差異（P>0.05），見表 3。

2.4消化道并發(fā)癥奧美拉唑組和泮托拉唑組較常規(guī)治療組消化道并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低（P<0.05），但兩組間比較無明顯差異（P>0.05）；常規(guī)治療組有13.46%患者因消化道癥狀或并發(fā)癥最終加用PPI 或換用其他抗血小板藥物，見表4。

3討論

目前質(zhì)子泵抑制劑 （PPI）已經(jīng)作為防治阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物引起的胃腸出血并發(fā)癥的首選藥物。有研究顯示，氯吡格雷自身無抗血小板活性，須經(jīng)肝臟細(xì)胞色素（CYP）P450氧化，其同工酶（CYP2C19）活性起決定性作用。而PPI可抑制CYP 2C19活性，改變氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)，降低其抗血小板作用。除 CYP 2C19外，氯吡格雷還可通過CYP 3A4/5、CYP 2B6、CYP 1A2/1代謝[1]。所有的PPI都需要在肝臟代謝成無活性代謝物，催化PPI代謝的主要酶是 CYP2C19和CYP3A4。Juurlink[2]等認(rèn)為ACS患者接受氯吡格雷治療過程中，加用不同的PPI對氯吡格雷的抑制作用不同，如奧美拉唑、蘭索拉唑或者雷貝拉唑均增加ACS患者復(fù)發(fā)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，而泮托拉唑與心肌梗死的復(fù)發(fā)無關(guān).。Sibbing[3]等進(jìn)一步研究認(rèn)為，ACS患者雙聯(lián)抗血小板治療同時(shí)服用奧美拉唑后血小板聚集度明顯高于不服用PPI的患者，而同時(shí)服用埃索美拉唑或泮托拉唑則不影響血小板聚集，進(jìn)一步證實(shí)不同PPI對雙聯(lián)抗血板的影響不同，隨后HO[4]等研究似乎均支持了上述觀點(diǎn)。然而O， Donoghue[5]等的研究則對上述研究提出質(zhì)疑，其研究表明，PPI并未影響氯吡格雷抗血板的臨床獲益。Siller-Matula[6]等對300例PCI后服用PPI組和不服用PPI的患者的血小板活性指數(shù)和二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率進(jìn)行了測定，結(jié)果顯示兩組間并無差別，不同PPI對氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)并無影響。蔡軍[7]等觀察了冠心病患者PCI后接受氯吡格雷治療同時(shí)聯(lián)合泮托拉唑或奧美拉唑在30 d內(nèi)并沒有增加心血管事件，不影響氯吡格雷近期的抗血小板療效。錢惠東[8]等在明確診斷為ACS并行PCI治療350例患者為研究對象，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎(chǔ)上加用不同的PPI治療，通過隨訪主要心血管事件，次要心血管事件及消化道出血事件，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，了解冠狀動(dòng)脈再狹窄率情況等，結(jié)果證明加用PPI預(yù)防消化道出血不增加心血管事件的發(fā)生。因此PPI聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療一直存在較大分歧 。

本研究結(jié)果顯示三組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率于雙聯(lián)抗血小板 治療后均顯著下降，其下降幅度及30 d MACE發(fā)生率均無顯著差異，表明兩PPI 對雙聯(lián)抗血小板治療的總體效應(yīng)無影響。與國外一些研究結(jié)果并不一致，可能存在著：①種族差異；②當(dāng)氯吡格雷的代謝途徑受到抑制時(shí)，阿司匹林作用途徑可能會(huì)發(fā)生代償，以保證總體抗血小板治療的有效性；③當(dāng) CYP2C19被競爭性抑制時(shí)，肝臟的其他P450同工酶可能會(huì)通過旁路代謝途徑轉(zhuǎn)化氯吡格雷為活性產(chǎn)物；④人體肝臟 CYP2C19表達(dá)十分豐富，常規(guī)劑量奧美拉唑可能尚不足以競爭性抑制與氯吡格雷前體藥的轉(zhuǎn)化。本研究表明質(zhì)子泵抑制劑能顯著降低ACS患者因雙聯(lián)抗血小板治療出現(xiàn)的潰瘍、消化道出血等消化道并發(fā)癥的發(fā)生率。

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編輯/張燕