奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期肝細胞癌臨床觀察

摘要：目的 探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期肝細胞癌有效性與安全性。方法 收集在我院接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案治療的晚期肝細胞癌患者的臨床資料，分別以RECIST1.1標準和NCI CTC4.0標準評價其療效和不良反應。結果 ORR為22%，DCR為61%，中位PFS是3.6個月，中位OS是7.6個月。累計6個月、1年及2年生存率分別為66%、32%和4.5%。治療相關性毒性主要有血小板減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性、疲勞和厭食，多為Ⅰ～Ⅱ度。結論 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期肝細胞的療效較好，不良反應易于耐受。

關鍵詞：晚期肝細胞癌；奧沙利鉑；替吉奧

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入組標準 ①2011年1月1日～2013年3月31日在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院住院就診的經(jīng)病理組織學或臨床診斷的原發(fā)性肝細胞癌，并接受過奧沙利鉑和替吉奧的聯(lián)合方案治療1周期以上，且可評價療效或可評價毒性反應的患者。②體能狀態(tài)評分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status， ECOG PS） 0～2分。③分期Ⅲ/Ⅳ期，無手術及介入治療指征或拒絕手術及介入治療，并拒絕使用索拉非尼的患者。④有明確的可測量病灶。⑤無其他惡性腫瘤病史。

1.1.2排除標準 ①有肝性腦病、肝昏迷者；②血液系統(tǒng)、肝腎功能嚴重受損者；③有癥狀的腦轉(zhuǎn)移者；④合并嚴重內(nèi)科疾病。

1.1.3臨床病例資料及標本來源 對符合入選條件的患者，查閱病歷，記錄年齡、TNM分期（采用UICC /AJCC 2010分期標準）[1]、病理結果（肝和肝內(nèi)膽管腫瘤組織學分類WHO 2005）、每次復查的影像結果、無疾病進展生存時間及生存期等臨床資料。電話隨訪至2013年11月30日。

1.2方法

1.2.1評價標準 療效評價采用肝MRI或者上腹部CT影像學檢查方法，參照RECIST 1.1版標準評價。治療有效率=（完全緩解+部分緩解）/病例數(shù)。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/病例數(shù)。PFS為化療開始時間至疾病進展或死亡之間的時間，OS為從化療開始到死亡或最后隨訪的時間。肝功能評價采用Child-Pugh分級[2]。化療不良反應采用NCI-CTC4.0標準評價。

1.2.2統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，用Kaplan-Meier法作生存曲線。

2結果

2.1臨床特征 共收集使用該方案治療的晚期HCC病例22例，其中男性20例（90.9%%），女性2例（9.1%）；年齡35～66歲，中位年齡為48歲；初治患者為6例（27.3%），復治患者為16例（72.7%）；AFP>400 μg/L者9例（40.9%），<400 μg/L者13例（59.1%）；乙肝表面抗原陽性者18例（81.8%）；陰性者4例（18.2%）；肝功能Child-Pugh A級14例（63.6%），B級8例（36.4%）；C級0例；有門脈癌栓者9例（40.9%）；無門脈癌栓者13例（59.1%）；臨床分期為Ⅲ期12例（54.5%），Ⅳ期10例（45.5%）。

2.2化療方案 入組患者采用的化療方案為方案，具體如下：奧沙利鉑（商品名艾恒）130 mg/m2，iv drip 30 min， d1；替吉奧膠囊（商品名艾亦）40 mg bid，po， d 1～14，每21 d重復。22例患者共完成61周期化療，平均2.7周期。

2.3近期療效 本組的22例晚期肝癌患者中可評價近期療效者為18例，分別為CR0例，PR4例，SD7例，PD7例，ORR為22%，DCR為61%。

2.4遠期療效 對所有患者進行生存隨訪直至2013年11月30日，隨訪時間0.7～24.5個月，失訪人數(shù)為1例，隨訪率為94.5%；死亡人數(shù)為16例。中位PFS為3.6月，見圖1A，中位生存期為7.6個月，見圖1B，累計6個月生存率為66%，1年生存率為32%，2年生存率為4.5%

圖1A 無進展生存期曲線 圖1B 總生存期曲線

2.5毒副反應 22個病例均納入化療不良反應評價，見表1。沒有發(fā)生與化療相關的致死病例，且只有2例（9%）發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級不良反應，分別是Ⅲ級轉(zhuǎn)氨酶升高及Ⅳ級血小板減少。常見的非血液學毒性包括疲乏（45%）和厭食（59%）。轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（45%）也較高，經(jīng)處理后幾乎都可下降至正常水平。沒有出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)毒性。

3討論

本研究共納入22例晚期HCC，取得的ORR是22%，DCR是61%，與上述研究結果相近。說明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案能一定程度的控制晚期肝細胞癌病情發(fā)展，對其姑息治療有較好的客觀療效。本研究還對該方案的遠期療效經(jīng)行了評價，結果略優(yōu)于EACH研究中FOLFOX4方案的研究結果（PFS：3.6 vs.2.97， OS：7.6 vs.6.47），考慮為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和FOLFOX4的抗腫瘤機制相同，說明替吉奧可能是較靜脈用5-FU更適合用于HCC的氟尿嘧啶類的藥物。而且替吉奧為口服制劑，較持續(xù)滴注5-FU更易被患者接受，亦縮短了住院日，該聯(lián)合方案具有較高的臨床應用價值。本研究所取得的療效也不劣于索拉非尼在東亞人群中2.8月的中位PFS及6.5月的中位OS的療效。這表明雖然至今沒有隨機試驗支持，但是化療對晚期HCC的療效似乎并不劣于索拉菲尼，且經(jīng)濟負擔遠較索拉菲尼小。

本研究中不良反應方面主要有血小板減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性、疲勞和厭食。但只有2例為嚴重的不良反應而需要下調(diào)劑量，其他均為Ⅰ-Ⅱ度，總體而言該方案的耐受性良好。本研究中HBV感染者占81.8%，但未出現(xiàn)無因嚴重不良反應退出治療患者，提示奧沙利鉑和替吉奧聯(lián)合方案治療晚期HCC的不良反應較輕，具有較高的安全性。

綜上，本研究作為一個樣本量不大的回顧性研究難免有一定的局限性，卻也提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期HCC初現(xiàn)令人樂觀的療效和耐受性，可進一步擴大樣本量進行前瞻性研究，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧有可能成為晚期HCC治療的選擇之一。

參考文獻：

[1]Edge SB， Compton CC. The American Joint Committee on Cancer： the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010， 17（6）：1471-1474.

[2]Pugh RN， Murray-Lyon IM， Dawson JL， et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J].The British journal of surgery 1973， 60 （8）： 646-649.

編輯/肖慧