血清胱抑素C的臨床應(yīng)用價值

許多疾病，如肝硬化、高血壓、糖尿病在發(fā)展過程中均可出現(xiàn)腎功能損害，最終可發(fā)展為腎功能衰竭而影響患者的生存，早期、及時發(fā)現(xiàn)腎功能損害，給予有效的干預(yù)，可改變患者的預(yù)后，延長生存期。腎小球濾過率（glomerular filtration rate， GFR）是評價腎臟功能的重要指標(biāo)，而反應(yīng)腎小球濾過功能的內(nèi)源性指標(biāo)如尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿肌酐等存在一定的局限性[1]，并且不同程度受到一些其他因素的影響。菊粉清除率是目前國內(nèi)外評估GFR的金標(biāo)準(zhǔn)，但受其價格、操作及排泄物污染等影響不適合常規(guī)應(yīng)用。血清胱抑素C（Cystatin C，Cys C）是一種低分子量的非糖基化堿性蛋白質(zhì)， 可自由通過腎小球濾過， 并且腎臟是其唯一的清除器官， 因此它被作為一種評價GFR較為理想的內(nèi)源性指標(biāo)之一。同時，它還在非腎臟疾病方面有許多臨床應(yīng)用。故本文對Cyst C的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展作一綜述評價。

1 Cys C的生物學(xué)特性及其監(jiān)測方法

Cys C即半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一種，是一種含120個氨基酸殘基多肽鏈的低分子量的非糖基堿性蛋白，分子量為13559道爾頓，其基因是\"看家基因\"，在所有有核組織恒定持續(xù)轉(zhuǎn)錄及表達(dá)[2]。Cys C它通常在合成后由細(xì)胞分泌到細(xì)胞外液，如血液、腦脊液、精液中，在精液和腦脊液中濃度最高，在尿液中最低。C-ys-C生成的速率恒定，腎臟排泄是其在體內(nèi)唯一的代謝途徑，它能自由通過腎小球濾過膜，并且在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)完全降解，不再重新回到血液循環(huán)中，同時腎小管也不分泌， 在血清或血漿中的濃度與年齡、性別、肌肉質(zhì)量、疾病狀態(tài)無關(guān)[3]， 其水平高低主要由GFR決定，是反映早期GFR變化的一個理想、可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物。

Cys C屬于小分子多肽，以抗原抗體反應(yīng)為理論基礎(chǔ)的各種免疫學(xué)檢測方法均能對其進(jìn)行檢測，包括單向免疫擴(kuò)散法（RID）、放射免疫測定法（RIA）、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、熒光免疫測定法（FIA）、顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法（PENIA）、顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法（PETIA）和溶膠顆粒免疫分析（SPIA）。就靈敏度來說，RID法最差，ELISA、RIA和FIA法均優(yōu)于PETIA、PENIA和SPIA，但因涉及放射性污染、價格昂貴以及測定時間過長等，不能實現(xiàn)自動化，無法滿足臨床需要；PENIA、PETIA雖然靈敏度稍差，但可達(dá)到150μg/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于健康人血清 CysC水平的下限，可滿足臨床應(yīng)用，且二者能夠自動化檢測，可以使Cys C的測定更方便應(yīng)用于臨床[4]。Cys C的正常水平主要取決于檢測方法，臨床應(yīng)注意檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化。

2 Cys-C的臨床應(yīng)用

2.1 Cyst C在腎臟疾病中的應(yīng)用 在急性腎功能衰竭（ARF）中的應(yīng)用 ARF是危重患者的常見并發(fā)癥，病情重，進(jìn)展快，死亡率高，傳統(tǒng)診斷方法主要是根據(jù)SCr水平，但SCr的水平受多種因素影響，特別是在輕中度腎功能損傷時，不能精確反映GFR水平。Villa等[5]對50例ICU患者進(jìn)行研究，患者均無基礎(chǔ)腎臟疾病，但是存在引起ARF的高危因素，如血流動力學(xué)不穩(wěn)定、膿毒癥或接受腎毒性藥物治療等，通過對SCr、血清CysC和GFR的比較發(fā)現(xiàn)CysC與GFR相關(guān)性更好，二者的曲線下面積有顯著差異（0.927vs0.694）。在25例ARF患者中，有19例血清Cys C濃度升高，僅有5例血SCr升高，提示在診斷ARF方面Cys C可能比SCr更具價值。

在腎移植中的應(yīng)用：急慢性排斥反應(yīng)或免疫抑制劑治療的毒副作用是腎移植手術(shù)后的最大危害，可以引起受體急性腎功能損害。因此，較早檢出移植的功能損害程度有利于及時采取有效的干預(yù)措施。依靠緩慢升高的血SCR作為檢測指標(biāo)不能及時、準(zhǔn)確反映移植腎的功能。Risch[6]等對腎移植后處于穩(wěn)定狀態(tài)的患者進(jìn)行CysC、肌酐清除率（CCr）、SCr 比對試驗， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)CysC 和GFR相關(guān)性最好（r=0.83）， 其次是SCr（r=0.67）、CCr（r=0.57）。表明在診斷準(zhǔn)確度上CysC比SCr高（ P=0.025） ， 但同CCr（P=0.76） 比較無顯著差別。因此在腎移植患者中，CysC 和CCr 有相似的價值[7]，Cys C濃度的增高更早、更明顯， 肯定了Cys C在腎移植中對腎功能監(jiān)測的臨床意義。但免疫抑制劑的計量以及病理性細(xì)胞死亡的增加對Cys C 濃度影響尚需更進(jìn)一步的研究。

2.2 Cys-C在2型糖尿病中的應(yīng)用 糖尿病腎病是2型糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。據(jù)統(tǒng)計，有5～10%的2型糖尿病患者死于慢性腎功能衰竭，所以早期干預(yù)非常重要[8]。目前臨床上用尿清蛋白排泄率檢測值評估糖尿病腎損害的程度， 是國內(nèi)外公認(rèn)的早期糖尿病腎病診斷的最重要的指標(biāo)， 并作為臨床糖尿病腎病的分期依據(jù)，但它受尿路感染、酮體狀態(tài)、月經(jīng)期、運(yùn)動及血壓等因素影響。Mojiminyi 等[9]認(rèn)為和其他指標(biāo)相比，血清CysC 檢出糖尿病腎病的特異性為100%，靈敏度為40%，跟蹤研究表明CysC 與GRF變化的相關(guān)性最好， 呈高度相關(guān)。所以CysC 是一個比較實用和敏感的指標(biāo)，可以作為糖尿病腎損害早期診斷的指標(biāo)之一， 也是治療中監(jiān)測G F R 變化情況的良好指標(biāo)。有必要定期檢測對確診糖尿病而又無證據(jù)表明并發(fā)有腎病患者的血清Cys-C濃度的變化，來觀察其與糖尿病微血管病變的關(guān)系。

2.3 Cys C在肝臟疾病中的應(yīng)用 在肝纖維化中的應(yīng)用 肝纖維化是各種肝病進(jìn)展為肝硬化的共有的病理改變，是肝臟對各種損傷的修復(fù)反應(yīng)，其特征是指肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外間質(zhì)的過度沉積。肝纖維化是可逆性病變， 及早發(fā)現(xiàn)并及時加以控制， 可以有效阻止肝纖維化進(jìn)展為肝硬化。肝組織學(xué)檢查仍是目前診斷肝纖維化的金指標(biāo)， 但近年來無創(chuàng)傷性肝纖維化檢查及評估系統(tǒng)日益受到重視。在肝纖維化發(fā)生時， 肝組織內(nèi)的膠原等細(xì)胞外間質(zhì)成分在肝內(nèi)增生和沉積， 并反映在外周血液中， 血清Cys C 的水平隨著肝纖維化程度的加重而逐漸升高， 這與Takeuchi[10]等的研究結(jié)果保持了一致性， 進(jìn)一步說明血清Cys C濃度能夠反應(yīng)肝纖維化程度， 并且Cys C 產(chǎn)生恒定， 不受黃疸等因素影響的， 是較好的協(xié)助診斷以及監(jiān)測肝纖維化的指標(biāo)。

在肝硬化早期腎功能損害中的應(yīng)用 肝硬化是消化系統(tǒng)的常見病，也是各種慢性肝病最終導(dǎo)致患者死亡的疾病，隨著疾病的進(jìn)展，可出現(xiàn)不同程度的腎損害，即使血肌酐正常，其GFR已經(jīng)出現(xiàn)下降[11]，如不及時有效糾正，可發(fā)展成肝腎綜合征導(dǎo)致死亡。因此，及時準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)肝硬化早期腎功能損害，是預(yù)防肝腎綜合征發(fā)生的關(guān)鍵。目前臨床上普遍采用的SCr 并不能準(zhǔn)確、及時地反映早期腎損害。與SCr相比，血清Cys C水平是反映GFR變化更為特異和靈敏的內(nèi)源性指標(biāo)之一。國內(nèi)顏美珠等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，在血肌酐正常的肝硬化患者中，有33%的患者出現(xiàn)腎功能的損傷，該結(jié)果與國外Dong Jin Kim等[13]的研究結(jié)果相近，表明Cys C可以更早期提示肝硬化患者的腎功能損傷。因此對肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)Cys C的檢測，可及時發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷，預(yù)防肝腎綜合癥的發(fā)生。

2.4 Cys C在原發(fā)性高血壓中的應(yīng)用 高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征，是多種心腦血管疾病的重要病因及危險因素之一，可影響心、腦、腎等多種重要臟器的結(jié)構(gòu)與功能。腎損害是最常見的并發(fā)癥之一。早期診斷及有效干預(yù)對改善高血壓患者的預(yù)后有重要意義。Watanabe等[14]研究了60例高血壓患者Cys C與靶器官損害（心腎）的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Cys C的水平與24h收縮壓、頸總動脈內(nèi)膜中層厚度及左室質(zhì)量指數(shù)有相關(guān)性，提示其可能是高血壓患者早期靶器官損害的早期指標(biāo)之一，此時患者常規(guī)腎功能及尿常規(guī)檢查可均無異常，因此檢測Cys C可發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓的早期腎損害。

2.5 Cys C在鑒別腎源性胸腔積液中的應(yīng)用 心源性、肝源性、腎源性、炎癥、腫瘤及內(nèi)分泌代謝等疾病均可起胸腔積液，從多種病因中鑒別出腎源性胸腔積液比較困難。Donej等[15]用同種方法，同時測定胸腔積液和血清中的Cys C濃度，發(fā)現(xiàn)在漏出性胸腔積液中，血清和胸水中的Cys C濃度都明顯升高，二者濃度比值接近1.0時，可提示腎源性胸腔積液（r=0.954）；腎功能不全患者并發(fā)胸腔積液，如胸腔積液為滲出性，且二者濃度均顯著升高，尿毒癥性胸膜炎的可能性較大；血清和胸腔積液中Cys C濃度比值顯著>1.0或顯著<1.0可排除腎源性胸腔積液的診斷。

3 Cys C的影響因素

大量國內(nèi)外研究表現(xiàn)血清Cys C受影響因素較小，其濃度穩(wěn)定，但在極少數(shù)情況下會受到一些因素的影響。①大劑量糖皮質(zhì)激素可促使Cys C生成增加，但中小劑量激素?zé)o此作用[16]；②Cys C濃度在一定程度上受甲狀腺功能影響。Wiesli等[17]檢測36例甲狀腺功能減退患者血清Cys-C濃度，發(fā)現(xiàn)其濃度下降，治療后隨促甲狀腺激素（TSH）水平恢復(fù)正常而上升。檢測14例甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清Cys C濃度，發(fā)現(xiàn)其濃度上升，治療后隨TSH恢復(fù)正常而下降。③向賢禮[18]報導(dǎo)某些惡性腫瘤患者（如結(jié)直腸癌），Cys C濃度可以升高，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用非甾體抗炎藥和抗風(fēng)濕藥物治療時血清Cys C濃度升高。④其他可能影響的因素還有：免疫抑制劑誘導(dǎo)的代謝改變，腎小管間質(zhì)損傷引起還未代謝的Cys C回漏至血液循環(huán)，以及Cys C抗體結(jié)合增多影響濾過等。但這些影響因素需進(jìn)一步研究證實。

4展望

通過國內(nèi)外對Cys C的大量研究，從宏觀到微觀、微觀到分子水平，不僅已研究清楚它的結(jié)構(gòu)，Cys C檢測程序也不斷簡化，技術(shù)日益成熟，目前已把研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向其在臨床多領(lǐng)域的應(yīng)用。Cys C是一個具有吸引力的反應(yīng)GFR的標(biāo)志物，其優(yōu)越性超過了傳統(tǒng)使用最廣泛的血肌酐，其對于診斷輕度腎損傷具有更高的敏感性[19]，適合于多發(fā)多數(shù)患者，特別是肌肉含量少或變化大的人群，如老人和孩子。但是，通過目前的研究就斷定CysC是替代SCr、BUN等臨床常規(guī)應(yīng)用檢測項目的標(biāo)記物還需進(jìn)一步探討，如聯(lián)合檢測無疑可提高疾病診斷的靈敏度和準(zhǔn)確性。

參考文獻(xiàn)：

[1]倪紅，謝鴻飛，陳忠余.胱抑素C在腎臟疾病中的臨床應(yīng)用評價[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23（4）：729.

[2]Gkkuu CA， Ozden TA， Gül H， et a1.Relationship between plasma Cystatin C and creatinine in chronic renal diseases and Tx-transplant patients. Ctin Biochem， 2004，37（2）：94-97.

[3]Mussap M， Plebani M. Biochemistry and clinical role of human cystatin C[J]. Crit Rev Clin Lab Sci，2004，41（5-6）：467.

[4]王玉娟，王立維，高廣智.血清胱抑素C在2型糖尿病早期腎損傷中的臨床意義[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46（17）：110-110，129.

[5]Villa P，Jiménez M， Soriano MC， et a1.Serum cystatin C concentration as marker of acute renal dysfunction in critically ill patients[J].Crit Care.，2005 ，9（2）：R139-43.

[6]Risch L，Blumberg A， Huber AR.. Assessment of renal function in renal transplant patients using cystatin C. A comparison to other renal function markers and estimates. Ren Fail. 2001 May-Jul；23（3-4）：439-48.

[7]黃君富，魏明鏡.血清胱抑素C 測定的臨床意義及方法學(xué)進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)臨床生物化學(xué)與檢驗分冊，1999，22（1）：8-10.

[8]黃國秀，余文珊.2型糖尿病患者動態(tài)脈壓與胱抑素C及尿微量蛋白的相關(guān)性[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（3）：367-368.

[9]Mojiminiyi OA， Abdella N， George S.Evaluation of serum cystatin C and chromogranin A as markers of nephropathy in atients with type 2 diabetesmellitus[J].2000，60（6）：483-489.

[10]Takeuchi M， Fukuda Y， Nakano I， et al. Elevation of serum cystatin C concentrations in patients with chronic liver disease[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（8）：951-955.

[11]Arroyo V， Fernandez J， Ginès P..Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome [J].Semin Liver Dis ，2008 Feb；28（1）：81-95.

[12]顏美珠，沈曼茹，唐鄂黃，等.血清胱抑素C對肌酐正常的肝硬化患者腎功能的評估價值[J].中外醫(yī)療，2012，31（30）：74-75.

[13]Kim DJ， Kang HS， Choi HS，et a1.Serum cystatin C level is a useful marker for the evaluation of renal function in patients with cirrhotic ascites and normal serum creatinine levels[J]. Korean Journal of Hepatology， 201 1（17）：130-138.

[14]Watanabe S， Okura T， Liu J ，et al. Serum cystatin C level is a marker of end organ damage in patients with essential hypeylasion[J].Hypertens Res，2003，26（11）：895-899.

[15]Domej W， Tilz GP， F？ldes-Papp Z， et al.Cystatin C of pleural effusion as a novel diagnostic aid in pleural diseases of different getiologies[J].Clin Sci（land），2002，102（3）：373-380.

[16]Bkenkamp A， van Wijk JA， Lentze MJ， et a1. Effect of corticosteroid therapy on serum cystatin C and beta2-microglobulin concentrations[J]. Clin Chem. 2002， 48（7）：1123-1126

[17]Wiesli P，Schwegler B， Spinas GA， et al. Serum cystatin C is sensitive to small changes in thyroid function[J].Clin Chim Acta，2003，338（1-2）：87-90.

[18]向禮賢.血清胱抑C檢測與疾病[J].四川醫(yī)學(xué)，2004，25（11）：1258-1259.

[19]Ferrannini M， Vischini G， Di Daniele N.Cystatin C：a promising misunderstood biomarker for the diagnosis of acute kidney injury[J].Kidney Int.2008，74（12）：1623.

編輯/申磊