P—糖蛋白介導(dǎo)的心血管系統(tǒng)藥物相互作用研究進(jìn)展

摘要：P-糖蛋白 （P-gp）是一種依賴ATP的外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可將藥物由細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，對(duì)藥物在人體的吸收、分布、代謝、排泄等產(chǎn)生重要影響。P-gp的底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑普遍存在于常用藥物中，當(dāng)藥物合用時(shí)，某些藥物通過抑制或誘導(dǎo)P-gp而與合用的藥物發(fā)生相互作用，使藥物的清除率或生物利用度發(fā)生改變，增強(qiáng)或減弱療效。因此合理利用P-gp介導(dǎo)的藥物相互作用，對(duì)臨床聯(lián)合用藥有著重要的指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞：p-糖蛋白；藥物相互作用；地高辛；維拉帕米；他林洛爾

P-gp是一種分子量170KD的細(xì)胞內(nèi)組織特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是由ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABCB1）基因編碼的產(chǎn)物。P-gp由1280個(gè)氨基酸殘基組成，具有12個(gè)跨膜區(qū)和2個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)類似通道蛋白，具有膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，主要定位于肝臟、腎臟、腦毛細(xì)血管、胎盤、胃腸道的上皮細(xì)胞膜表面[1]。P-gp是一種ATP能量依賴性跨膜外排泵，通過ATP供能，將細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，阻止有毒代謝產(chǎn)物經(jīng)腸道和血腦屏障被吸收，并將其排泄至肝臟和腎臟，降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。作為一種藥物外排泵，P-gp的外排作用具有底物廣泛性、ATP依賴性、競(jìng)爭(zhēng)性及飽和性等特點(diǎn)。

藥物的相互作用是指藥物與藥物之間、藥物與食物之間發(fā)生物理、化學(xué)、生物的相互作用，導(dǎo)致藥理作用減弱或增強(qiáng)的現(xiàn)象[2]。有益的相互作用可以增強(qiáng)藥物療效，減少不良反應(yīng)及費(fèi)用，而有害的藥物相互作用可能導(dǎo)致治療失敗，對(duì)于一些治療指數(shù)很低的藥物，甚至?xí)?dǎo)致藥物蓄積，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。藥物的相互作用可發(fā)生在藥物吸收、分布、代謝和排泄的各個(gè)環(huán)節(jié)，其機(jī)制較復(fù)雜，目前已證實(shí)代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及受體與之相關(guān)[3]。臨床上常見的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白包括P-gp，乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），多藥耐藥性相關(guān)蛋白（MRP）等。作為一種膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，P-gp的表達(dá)可被抑制或誘導(dǎo)，由于其底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑普遍存在于常用藥物中，所以當(dāng)?shù)孜锱c抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時(shí)，可產(chǎn)生轉(zhuǎn)運(yùn)體水平上的藥物相互作用，由此引起的藥物療效不佳或中毒反應(yīng)不容小覷。

1 P-gp的底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑

1.1 P-gp的底物 P-gp的底物范圍較廣，其特異性由誰決定目前仍在研究當(dāng)中，但通常來說主要為脂溶性較高的陽離子型藥物，臨床上較常見的有：他林洛爾、塞利洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、地高辛、奎尼丁、胺碘酮、紅霉素、克拉霉素、利福平、伊曲康唑、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司、利托那韋、地塞米松、雷尼替丁、洛哌丁胺等。

1.2 P-gp的抑制劑 P-gp的抑制劑主要包括：維拉帕米、硝苯地平、替米沙坦、洛伐他汀、奎尼丁、三苯氧胺、水飛薊素等。其抑制P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的機(jī)制較復(fù)雜，可能與競(jìng)爭(zhēng)性、非競(jìng)爭(zhēng)性或變構(gòu)性阻斷P-gp對(duì)底物的特異性識(shí)別，或通過與P-gp的ATP結(jié)合部位結(jié)合從而阻止ATP水解有關(guān)，還有研究認(rèn)為可能通過影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度影響ABCB1基因轉(zhuǎn)錄，抑制P-gp表達(dá)，或者通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能抑制P-gp。通過對(duì)P-gp的抑制常導(dǎo)致合用藥物的清除率減少或生物利用度增加，提高血藥濃度，增強(qiáng)療效，甚至導(dǎo)致毒性反應(yīng)。

1.3 P-gp的誘導(dǎo)劑 P-gp的誘導(dǎo)劑在臨床上也相當(dāng)常見，如利福平、苯巴比妥、地塞米松、利托那韋等。目前對(duì)P-gp誘導(dǎo)機(jī)制的研究還不夠深入，可能是在轉(zhuǎn)錄水平，也可能在轉(zhuǎn)錄后水平。Geick A等研究發(fā)現(xiàn)，在ABCB1上游-8kbp處有-DR4核反應(yīng)元件，即PXR結(jié)合部位，可能介導(dǎo)了P-gp的誘導(dǎo)[4]。通過對(duì)P-gp誘導(dǎo)常導(dǎo)致合用藥物的清除率增加或生物利用度減少，血藥濃度降低，減弱療效。

2 P-gp介導(dǎo)的心血管系統(tǒng)藥物的相互作用

目前臨床上心血管系統(tǒng)疾病廣受關(guān)注，其發(fā)病率及病死率均很高，部分心血管系統(tǒng)藥物如地高辛、維拉帕米、他林洛爾、洛伐他汀等或是P-gp的底物，或是其抑制劑或誘導(dǎo)劑，當(dāng)這些心血管系統(tǒng)藥物合用或與其他系統(tǒng)藥物合用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生藥物之間相互作用，影響藥物療效及安全性。

2.1地高辛與維拉帕米 地高辛是目前臨床上最常用的口服洋地黃制劑，在人體不能被CYP3A酶系代謝，主要經(jīng)腎臟排泄，常被用作評(píng)估P-gp的底物探針。維拉帕米是P-gp的抑制劑，當(dāng)其與地高辛合用時(shí)，一方面抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞的P-gp活性，增加地高辛吸收，另一方面抑制腎小管上皮細(xì)胞的P-gp活性，增加腎小管重吸收，減少腎小管分泌，共同使地高辛血藥濃度增加。另一項(xiàng)研究表明，每日給予維拉帕米160mg可使地高辛血藥濃度增加40%，而當(dāng)維拉帕米給予240mg/d時(shí)，地高辛血藥濃度增加60%，由此可見維拉帕米對(duì)P-gp的抑制作用呈明顯的劑量依賴性。

2.2 地高辛與替米沙坦 Kamiyama[5]等研究證明替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯有潛在抑制P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的功能，替米沙坦可以增加地高辛的血藥濃度，表明替米沙坦是通過抑制P-gp功能來實(shí)現(xiàn)與地高辛的相互作用。Weiss[6]等研究發(fā)現(xiàn)，與其他血管緊張素II受體阻滯劑不同，替米沙坦可以抑制ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)藥物，這可以解釋替米沙坦與地高辛間的相互作用，同時(shí)可表明其調(diào)節(jié)吸收作用是通過P-gp限制藥物的生物利用度來實(shí)現(xiàn)的。

2.3地高辛與奎尼丁 P-gp存在于腎臟近端小管的刷狀緣中，通過一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)子，藥物可由腎小管上皮細(xì)胞的基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)至刷狀緣，然后經(jīng)其上的P-gp排泄至尿液中。采用ABCB1基因轉(zhuǎn)染的LLC-PK1（豬腎小管上皮細(xì)胞系）模型模擬腎小管上皮細(xì)胞的吸收與分泌的研究發(fā)現(xiàn)，P-gp介導(dǎo)的地高辛外排分泌速率是吸收速率的2倍，而奎尼丁可以抑制P-gp介導(dǎo)的地高辛的分泌。由于P-gp在小腸上皮的表達(dá)與腎小管非常相似，設(shè)想奎尼丁既可以抑制腎小管也可以抑制小腸上皮的P-gp表達(dá)，奎尼丁的腸道實(shí)驗(yàn)就證實(shí)了這一設(shè)想，以1mg/h將奎尼丁進(jìn)行腸道灌注時(shí)，地高辛靜脈給藥后血藥濃度增加了1倍，總清除率和腸腔中的清除率均有所下降，表明奎尼丁不僅影響地高辛的腎臟排泄，同時(shí)也影響腸腔中地高辛的分泌與吸收。

2.4 地高辛與他林洛爾 他林洛爾是一種長(zhǎng)效的、高選擇性的β-腎上腺素能受體阻滯劑，在腸道內(nèi)滲透性較低，在體內(nèi)不被代謝，母藥幾乎全部以原形形式經(jīng)腎臟或腎外途徑清除，是公認(rèn)用于評(píng)價(jià)P-gp功能的探針?biāo)?。研究表明口?00mg他林洛爾可使地高辛AUC值提高18～23%，Cmax提高45%，而靜脈應(yīng)用他林洛爾對(duì)地高辛血藥濃度影響不大，說明他林洛爾主要抑制小腸黏膜上皮細(xì)胞的P-gp從而增加地高辛的腸道吸收，減少分泌，提高地高辛的血藥濃度。

2.5 地高辛與克拉霉素 在地高辛的腎臟排泄中，P-gp起了非常重要的作用，克拉霉素作為P-gp的抑制劑，可通過抑制地高辛的腎臟排泄導(dǎo)致其血藥濃度升高。體外研究證明，在轉(zhuǎn)染了ABCB1基因且有大量P-gp表達(dá)的腎臟上皮細(xì)胞中，克拉霉素可劑量依賴性的抑制P-gp將地高辛從細(xì)胞基底膜向表面膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程 [7]。

2.6 地高辛與利福平 Gorski[8]等研究認(rèn)為地高辛在腸道吸收的決定因素為P-gp，他選取8名健康志愿者，在連續(xù)10d口服600mg利福平后分別口服和靜脈給予地高辛1mg，每個(gè)志愿者在給予利福平前后行十二直腸活檢，用免疫組化核蛋白印記方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)P-gp含量增加了3.5倍。經(jīng)利福平處理后，口服地高辛組的Cmax和AUC值分別由5.4μg/L、55μg/L·h降低到2.6 ug/L、38 μg/L·h，而靜脈應(yīng)用地高辛組的AUC值僅輕度下降，腎清除率不變。由此可知利福平與地高辛的相互作用主要是因利福平對(duì)腸腔中P-gp的誘導(dǎo)從而降低了地高辛的生物利用度。

2.7 他林洛爾與水飛薊素 水飛薊素可濃度依賴性的抑制P-gp陽性的耐藥的人類乳腺癌細(xì)胞中P-gp底物柔紅霉素的泵出，提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，由此推測(cè)水飛薊素對(duì)腸道P-gp的抑制作用可能會(huì)影響P-gp底物他林洛爾的藥動(dòng)學(xué)，增加生物利用度。韓仰[9]等研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素對(duì)他林洛爾有明顯的抑制作用，連續(xù)口服常規(guī)劑量的水飛薊素14d后，他林洛爾的AUC增加了36.15%±33.16%，Cmax增加了24.12%±15.63%，可見水飛薊素通過抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，減弱他林洛爾的外排。

2.8 維拉帕米與洛伐他汀 洛伐他汀可以直接抑制肝臟和腸道的P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)功能，當(dāng)其與維拉帕米等P-gp底物合用時(shí)，可以減少合用藥物的首過效應(yīng)，增加腸道吸收，提高生物利用度。維拉帕米在體內(nèi)存在首過效應(yīng)，當(dāng)其與洛伐他汀合用時(shí)，Cmax和AUC值分別增加了32.1%和62.8%，相對(duì)生物利用度增加了76.5%[10]。Chung [11]等研究表明洛伐他汀通過抑制腸腔P-gp及CYP3A4家族抑制尼卡地平的代謝。Hong[12]等發(fā)現(xiàn)洛伐他汀與地爾硫卓合用時(shí)，地爾硫卓的Cmax和AUC值增加，生物利用度提高。

2.9 維拉帕米與阿米替林 單層細(xì)胞跨膜模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：維拉帕米能顯著抑制P-gp功能，抑制底物外排10%～20%。單次給藥，維拉帕米同時(shí)增加外周與中樞阿米替林的AUC值，這與維拉帕米抑制P-gp及CYP2C19酶活性有關(guān)。多次給藥后，維拉帕米持續(xù)增加中樞的AUC值，但增量較單次給藥少，可能與長(zhǎng)期給藥后誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)有關(guān)。臨床實(shí)踐中可通過抑制P-gp的功能增加中樞藥物的AUC值，提高中樞藥物的療效，而誘導(dǎo)P-gp的功能可減少AUC值，減少非中樞藥物的不良反應(yīng)，同時(shí)也可用于藥物過量的解毒治療。

綜上所述，臨床上因藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命，P-gp作為藥物相互作用的重要環(huán)節(jié)，影響著臨床用藥的安全性及有效性，因此在臨床上因需要而將P-gp誘導(dǎo)劑或抑制劑與其底物合用時(shí)，可通過適當(dāng)調(diào)整P-gp底物的劑量而避免因藥物的相互作用使藥物濃度增加導(dǎo)致藥物蓄積、產(chǎn)生毒性反應(yīng)，或藥物濃度降低導(dǎo)致藥效降低，治療失敗。

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編輯/蘇小梅