糖尿病與肺疾病

糖尿病是以慢性血糖水平增高為特征的代謝性疾病，可引起大血管病變（累及心臟、腦血管疾病和周圍血管疾病等），還可引起微血管病變，累及腎臟、視網(wǎng)膜和神經(jīng)病變等。隨著研究的深入，糖尿病與肺部疾病的關(guān)系越來越受到關(guān)注。本文將就糖尿病與多種肺疾病的關(guān)系做一綜述。

1 糖尿病與肺部感染

糖尿病患者容易出現(xiàn)感染，以肺部感染為主，隨著年齡增長患病率也提高。肺部感染占糖尿病合并感染的45%，其病死率可達(dá)41%[1-2]。2個(gè)多中心的觀察性隊(duì)列研究GenIMS和Health研究均發(fā)現(xiàn)肺炎患者中糖尿患者較非糖尿病患者在感染1年內(nèi)的病死率更高（HR分別是1.41和1.87）[3]。

糖尿病易并發(fā)肺部感染可能與以下因素有關(guān)：高糖有利于細(xì)菌生長繁殖；使白細(xì)胞吞噬殺菌能力降低，免疫功能失調(diào)；糖尿病引起肺部中小血管功能形態(tài)異常，微循環(huán)障礙，對(duì)肺部感染的反應(yīng)減弱；肝臟轉(zhuǎn)化維生素A的能力降低，體內(nèi)缺乏維生索A，氣道粘膜的完整性和抗病能力均受到損害等。同時(shí)，患者合并的血管、腎臟、心血管疾病以及對(duì)這些疾病的干預(yù)均會(huì)導(dǎo)致感染發(fā)生率和復(fù)雜性增加。

糖尿病合并肺部感染有以下臨床特征：①起病隱匿。不少患者呼吸道癥狀缺乏或不明顯，可能僅表現(xiàn)為萎靡不振，食欲減退等；②感染惡化血糖控制。肺部感染使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，兒茶酚胺等升糖激素分泌增多，胰島素分泌受到抑制，組織細(xì)胞利用糖減少，引起血糖進(jìn)一步升高，容易誘發(fā)酮癥、高滲昏迷等急性并發(fā)癥；③肺部感染的糖尿病患者的致病菌多以G-桿菌為主并易出現(xiàn)多重耐藥。G-桿菌中主要是肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單孢菌、大腸埃希菌；④部分糖尿病患者以肺部感染為首發(fā)癥狀，故呼吸系統(tǒng)感染者應(yīng)用抗感染治療效果不佳時(shí)，應(yīng)警惕有無糖尿病。

糖尿病并發(fā)肺部感染的臨床治療主要有4個(gè)要點(diǎn)：①控制血糖。血糖控制良好有利于感染的控制，因此原則上應(yīng)及時(shí)使用胰島素強(qiáng)化治療：一方面能盡快降低血糖，避免或糾正酮癥；另一方面已證實(shí)胰島素在全身嚴(yán)重的炎癥性疾病中具有潛在的抗炎益處；②經(jīng)驗(yàn)性選擇涵蓋對(duì)G-桿菌有效的抗生素聯(lián)合抗感染治療，并及早積極留取病原學(xué)標(biāo)本以便根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素進(jìn)行目標(biāo)性治療；③兼顧患者肝腎功能，少用或避免腎毒性藥物；④積極改善機(jī)體營養(yǎng)狀況，加強(qiáng)支持治療；⑤糖尿病患者對(duì)肺炎球菌和流感疫苗的反應(yīng)較好，對(duì)其進(jìn)行及時(shí)和適當(dāng)?shù)拿庖呓臃N也是預(yù)防肺炎和流感的經(jīng)濟(jì)有效方法。

2 糖尿病與肺結(jié)核

目前，我國糖尿病和結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)均較高。2010 年數(shù)據(jù)顯示，成年人中糖尿病和糖尿病前期患病率分別達(dá)9.7% 和15.5%，全國估計(jì)有100 萬例結(jié)核病患者。近年研究顯示DM患者合并肺結(jié)核的發(fā)病率為19.3%～24.1%[4]。越來越多的證據(jù)表明，糖尿病與結(jié)核病關(guān)系密切。

一方面，糖尿病增加結(jié)核病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且惡化結(jié)核病的臨床表現(xiàn)、影響對(duì)抗結(jié)核治療的反應(yīng)。Copenhagen大學(xué)最近的研究顯示[5]，糖尿病患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的四倍，而且糖尿病患者在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的五倍。此外，有研究報(bào)道[6]糖尿病患者更容易出現(xiàn)對(duì)抗結(jié)核治療的多重耐藥，治療療程更長。DM患者易合并結(jié)核的可能機(jī)理有：在高血糖狀態(tài)下，DM患者免疫力降低，有利于細(xì)菌感染增殖；在糖代謝紊亂基礎(chǔ)上易形成脂代謝紊亂，使膽固醇升高，而膽固醇是結(jié)核桿菌生長繁殖的重要營養(yǎng)素；DM患者多有蛋白質(zhì)代謝紊亂，蛋白質(zhì)缺乏可降低機(jī)體抵抗力，不利于結(jié)核桿菌清除。另外，瘦素降低、轉(zhuǎn)化生長因子13與自殺相關(guān)因子配體及氧化應(yīng)激平衡失調(diào)等均可使DM合并肺結(jié)核患者難以治愈。

另一方面，結(jié)核病又可加重血糖代謝紊亂。2010年我國在8000多例登記結(jié)核病的患者中篩查糖尿病，發(fā)現(xiàn)12.4%伴糖尿病，新檢出的糖尿病和空腹血糖受損（IFG） 分別占2.9%和7.8%。最近，Vijay等[7]對(duì)印度800多名肺結(jié)核患者的研究顯示，近50%的肺結(jié)核患者同時(shí)患有糖尿病或是糖尿病前期，并且男性肺結(jié)核患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更大，而且近50%這兩種疾病都有的患者的肺結(jié)核具傳染性。

糖尿病患者并發(fā)肺結(jié)核時(shí)有幾個(gè)臨床特點(diǎn)：①進(jìn)展迅速、范圍廣。其病變常為滲出性、干酪性的改變，可呈大片狀、巨塊狀，好發(fā)于肺門區(qū)及中下肺野，炎癥程度重，病變進(jìn)展快、范圍廣，易形成空洞，因此容易產(chǎn)生自發(fā)性氣胸、肺出血等并發(fā)癥；②常起病隱匿，臨床表現(xiàn)不典型；③治療難度大，療效差；④預(yù)后兇險(xiǎn)。

由于兩病相互影響，因此原則上堅(jiān)持兩病同時(shí)治療，在正規(guī)抗結(jié)核治療的同時(shí)，積極控制糖尿病，并充分考慮藥物的相互影響及不良反應(yīng)的疊加（例如無糖尿病者的血清利福平水平至少為糖尿病患者的2倍以上；由于與利福平的相互作用，糖尿病患者口服降糖藥需加大劑量；維生素B6被推薦預(yù)防異煙肼所致神經(jīng)損害等）。一般首先考慮胰島素治療，待血糖穩(wěn)定病情好轉(zhuǎn)后再逐步改用胰島素加口服降糖藥的聯(lián)合療法。此外，肺結(jié)核和糖尿病均是營養(yǎng)消耗性疾病，兩病合并時(shí)低蛋白血癥發(fā)生率更高，是導(dǎo)致痰菌陰轉(zhuǎn)率降低的原因之一，必要的營養(yǎng)輔助治療有助于提高治療效果，并且避免低血糖發(fā)生[8]。

鑒于糖尿病患病率不斷穩(wěn)步增加而肺結(jié)核威脅也越來越大，有必要在這兩類患者中進(jìn)行雙向篩查，有助于早期診斷，更好地治療控制這兩種疾病。

3 糖尿病與肺間質(zhì)纖維化

早在20世紀(jì)70年代，Schuyler等首次報(bào)道沒有肺部疾患、過敏及吸煙史的1型糖尿病青年患者的一氧化碳彌散量（DLCO）、肺彈性回縮力、肺容量、最大用力呼吸量等肺功能試驗(yàn)降低，首次提出肺臟可能是糖尿病的靶器官之一，糖尿病患者存在肺功能異常。近期Van den Borst[9]等對(duì)包含3182例糖尿病患者及27080名對(duì)照的40個(gè)臨床研究進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)無論是1型還是2型糖尿病，無論是成人還是兒童糖尿病患者，糖尿病肺功能的改變主要是限制性肺功能障礙。而且國內(nèi)外大多數(shù)研究支持糖尿病是肺DLco（一氧化碳彌散量）下降、彌散功能減低的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，并且糖尿病病程越長，合并糖尿病微血管并發(fā)癥越多、時(shí)間越長，血糖控制情況越差，肺彌散功能受損害程度就越重[10-11]。

目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，糖尿病患者肺彌散功能減退和換氣功能受限可能歸因于肺泡和毛細(xì)血管壁增厚以及間質(zhì)增寬，以上表現(xiàn)均為肺間質(zhì)損傷和纖維化的標(biāo)志。因此，糖尿病患者發(fā)生限制性肺功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示存在肺纖維化的進(jìn)程。

4 糖尿病與睡眠呼吸暫停

睡眠呼吸暫停（OSA）主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾并伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致白天嗜睡，出現(xiàn)心、腦、肺血管并發(fā)癥乃至多臟器損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。

OSA在2型糖尿病患者中很常見，兩者在臨床、流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制方面具有相關(guān)性，且獨(dú)立于肥胖之外。

糖尿病患者中OSA的發(fā)病率明顯增加，可達(dá)23%～77%，是正常人群的3～4倍，并且伴有自主神經(jīng)病變的糖尿病患者較無自主神經(jīng)病變的糖尿病患者睡眠呼吸暫停。而在睡眠呼吸暫停患者中，超過40%會(huì)合并糖尿病，但新發(fā)糖尿病的比例尚不明確。

研究表明OSA是2型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并與2型糖尿病的最終預(yù)后有關(guān)，并且糖尿病患者的睡眠片段和睡眠質(zhì)量是HbA1c的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)；同時(shí)，2型糖尿病也是發(fā)生嚴(yán)重睡眠呼吸暫停的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)與無OSA的患者相比，輕、中、重度OSA患者的校正糖化血紅蛋白（HbA1c）分別升高1.49%、1.93%和3.69%[12]，說明OSA嚴(yán)重程度增加與血糖控制差相關(guān)。此外，校正肥胖參數(shù)后，OSA嚴(yán)重程度還與胰島素抵抗程度相關(guān)。

目前認(rèn)為OSA可導(dǎo)致和加重2型糖尿病的機(jī)制主要有：①交感神經(jīng)活性增強(qiáng)；②間歇性低氧；③下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）功能失調(diào)；④全身性炎癥反應(yīng)；⑤脂肪細(xì)胞因子的改變，如瘦素水平升高和脂聯(lián)素水平降低；⑥睡眠剝奪。以上因素均可導(dǎo)致胰島素抵抗。此外，糖尿病所致的自主神經(jīng)功能失調(diào)亦可增加OSA的危險(xiǎn)，形成惡性循環(huán)。

鑒于二者的密切聯(lián)系，美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCE）于2011年公布的糖尿病綜合治療方案指南中首次提出應(yīng)該重視糖尿病患者睡眠呼吸暫停的診斷與治療。建議成人尤其是50歲以上的男性2型糖尿病患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行阻塞性睡眠呼吸暫停篩查，如果證實(shí)患病，應(yīng)及早進(jìn)行CPAP治療。而對(duì)于OSA患者，應(yīng)常規(guī)篩查代謝性疾病以及2型糖尿病。

5 糖尿病與COPD

慢性阻塞性肺?。–OPD）是氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展的慢性疾病，與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD患者中約有1.6%～16%合并糖尿病[13]。隨著人口老齡化，COPD合并DM的人數(shù)逐漸上升。

一些研究發(fā)現(xiàn)，COPD可能是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道[14]GOLD分期為3或4期的COPD患者的糖尿病發(fā)生率升高（OR 1.5），在女性中更明顯。據(jù)推測(cè)，COPD患者中糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加可能與糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、低氧、炎癥反應(yīng)相關(guān)。

COPD與DM相互聯(lián)系，相互影響。當(dāng)COPD患者合并有DM時(shí)，免疫功能低下，容易伴發(fā)上呼吸道感染，進(jìn)而導(dǎo)致COPD病情的惡化。而COPD可以導(dǎo)致患者的氧分壓降低，低氧血癥，進(jìn)一步加重患者代謝紊亂，形成惡性循環(huán)。合并糖尿病的AECOPD（COPD急性加重）患者臨床特點(diǎn)有：臨床癥狀更重，住院時(shí)間更長，住院期間病死率更高，合并的肺部感染更難以控制，革蘭氏陰性桿菌的感染頻率更高，疾病預(yù)后更差。Baker等的臨床研究提示：AECOPD患者血糖升高與臨床不良預(yù)后相關(guān)，并且血糖每升高lmmol/L，出現(xiàn)不良預(yù)后的絕對(duì)值增加15%。對(duì)于該類患者臨床治療在急性期的關(guān)鍵是嚴(yán)格控制血糖，選擇合適的抗生素。有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并COPD患者中，糖尿病相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)在使用高劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)明顯增高。因此在治療此類患者時(shí)，需要不斷改變糖皮質(zhì)激素用量，以確保使用最低有效劑量，同時(shí)應(yīng)觀察適當(dāng)?shù)闹委煼磻?yīng)。

6 糖尿病與肺癌

近年的研究提示糖尿病與多種惡性腫瘤的發(fā)生相關(guān)，并且肥胖的腫瘤患者復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高。那么，糖尿病與肺癌是否直接關(guān)聯(lián)呢。

一些流行病學(xué)調(diào)查研究并不支持肺癌的發(fā)生率或死亡率受到糖尿病或肥胖的影響。例如：2005年Hall等[15]對(duì)英國66848例肺癌患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中0.163%的患者在患肺癌之前就診斷了糖尿病，而診斷肺癌后才發(fā)現(xiàn)糖尿病的患者占0.205%，表明糖尿病與肺癌的發(fā)生沒有直接關(guān)系。2010年Ehrlich等[16]對(duì)美國加利福尼亞北部121886例患有肺部疾病患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病與肺癌的發(fā)生無直接關(guān)系。

然而，2012年Lee等[17]對(duì)34個(gè)相關(guān)研究（10個(gè)病例-對(duì)照研究、24個(gè)隊(duì)列研究）進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明糖尿病是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是女性糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)更高。還有Varlotto等[18]通過隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，糖尿病對(duì)肺癌發(fā)生率的影響還有待大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

7 糖尿病與囊性纖維化

囊性纖維化（CF）是高加索人群最常見的常染色體隱性遺傳病。19世紀(jì)60年代，人們發(fā)現(xiàn)糖尿病是CF的并發(fā)癥之一。囊性纖維化相關(guān)糖尿?。–FRD）的患病率和發(fā)病率隨年齡增長而明顯增加，其在青少年和超過40歲的成年CF患者中的發(fā)生率分別約為20%和40%～50%。

CFRD主要發(fā)病機(jī)制是胰腺纖維化、脂肪浸潤，胰腺β細(xì)胞破壞減少，胰島素分泌缺乏。在某些臨床情況中胰島素抵抗也參與了CFRD的發(fā)病。

CFRD常無特異臨床表現(xiàn)。由于胰島素分泌缺乏，特別是餐時(shí)胰島素缺乏、分泌延遲，常表現(xiàn)為空腹血糖正常，而餐后血糖明顯升高，并且，胰島素分泌延遲也易導(dǎo)致低血糖發(fā)生。

由于HbA1C及其他試驗(yàn)在診斷CFRD上均表現(xiàn)欠佳，OGTT被選定為CFRD的篩查試驗(yàn)。指南推薦10歲以上的CF患者每年應(yīng)行75gOGTT篩查試驗(yàn)，并根據(jù)ADA的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診CFRD。

GFRD與體重下降、蛋白質(zhì)分解、肺功能下降及死亡率增加相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)CFRD患者的肺功能較無糖尿病的CF患者明顯減低[19]。另一項(xiàng)研究顯示CFRD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)與HbA1C相關(guān)，HbA1C超過6.5%的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[20]。美國的一個(gè)大樣本隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)CFRD女性患者的中位生存期減少了17年，男性生存期無明顯減少[21]。但也有其他研究發(fā)現(xiàn)CFRD對(duì)生存率的威脅無明顯性別差異[22]。

慢性并發(fā)癥方面，CFRD患者有同樣的微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。1項(xiàng)在病程超過10年的 CFRD患者中的研究顯示，伴有視網(wǎng)膜病變和/或白蛋白尿的患者平均HbA1C水平為8.0%，而無眼病或腎臟改變的患者平均HbA1C水平為5.8%，伴有微血管并發(fā)癥的患者中HbA1C水平≥7.0%者占83%[23]，這與來自普通糖尿患者群的研究數(shù)據(jù)一致。但CFRD大血管并發(fā)癥罕見。

目前，胰島素是被推薦的唯一治療藥物。許多研究證實(shí)胰島素治療可改善CFRD患者的預(yù)后，包括改善肺功能、營養(yǎng)狀態(tài)，提高生存率。對(duì)有家族史的CFRD患者通常采取標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案?？诜堤撬幬锏呐R床數(shù)據(jù)有限，研究顯示不如胰島素有效。

為降低微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，絕大多數(shù)CFRD患者HbA1C的治療目標(biāo)值應(yīng)≤7%，但個(gè)體化目標(biāo)也非常重要。此外，GFRD患者應(yīng)當(dāng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次HbA1C。

8 肺移植與糖尿病

器官移植與糖尿病存在關(guān)聯(lián)。一方面，移植后糖尿?。≒TDM）是實(shí)體器官移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，多與免疫抑制劑的使用有關(guān)。據(jù)報(bào)道，PTDM的發(fā)生率約為31.3%～35.4%[24-25]。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)高齡、男性、肥胖、反復(fù)排異反應(yīng)、囊性纖維化是PTDM發(fā)生的高危因素[25-26]。

另一方面，糖尿病使肺移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)性增加。Kathryn Hackman等[27]報(bào)道，在大規(guī)模肺移植中心進(jìn)行的一項(xiàng)包括287例患者的回顧性研究顯示，有糖尿病的接受肺移植患者（包括肺移植前及之后診斷的），其死亡風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病的肺移植患者的約5倍。因此，研究者建議對(duì)接受肺移植的患者進(jìn)行早期糖尿病篩查，積極有效管理血糖可能有助于提高術(shù)后存活率。

總之，糖尿病患者容易合并多種肺部疾病，當(dāng)糖尿病患者發(fā)生肺部病變時(shí)除了積極治療肺部病變，控制血糖仍是治療的重點(diǎn) 。

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編輯/蘇小梅