燒傷后腸道屏障功能障礙與防治措施

長期以來，人們對腸道功能的認(rèn)識僅局限于它是一個消化器官。在燒（創(chuàng)）傷、感染等所致危重病的救治中，臨床醫(yī)生的注意力多集中在心、肺、腎等臟器，而忽視了腸道屏障功能在危重癥發(fā)生、發(fā)展中的作用。20世紀(jì)80年代以來，隨著臨床營養(yǎng)學(xué)和危重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，關(guān)于腸道在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝及營養(yǎng)中的作用，特別是腸道屏障功能等方面的知識也在不斷豐富，并逐漸形成新的觀點：腸道不僅是消化和吸收營養(yǎng)素的器官，也是阻止腸腔內(nèi)細(xì)菌、毒素等有害物質(zhì)侵入體內(nèi)的重要屏障，以及調(diào)控機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、生成炎癥介質(zhì)的重要器官，在MODS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。基于此點，國內(nèi)外不少學(xué)者相繼提出\"腸源性感染\"、\"在病理狀態(tài)下腸道是一個未獲引流的膿腫\"、\"腸道是外科應(yīng)激的中心器官\"等觀點，并推論腸道可能成為MODS的啟動器官。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)的相關(guān)研究報道，從不同側(cè)面研究了燒傷后腸道屏障的變化、發(fā)生機(jī)制及防治策略，對此作一闡述。

1 腸道屏障的組成

正常腸道屏障由生物屏障、機(jī)械屏障、免疫屏障與化學(xué)屏障構(gòu)成。腸道是人體最大的細(xì)菌庫，寄居著大約1013～1014個細(xì)菌，腸道內(nèi)常駐菌群的數(shù)量、分布相對恒定，形成一個相互依賴又相互作用的微生態(tài)系統(tǒng)，此微生態(tài)系統(tǒng)平衡即構(gòu)成腸道的生物屏障。機(jī)械屏障主要由腸道黏液層、腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間連接、上皮基底膜、黏膜下固有層等組成，而腸上皮細(xì)胞及細(xì)胞間連接是機(jī)械屏障的決定因素。細(xì)胞間連接有緊密連接、縫隙連接、黏附連接及橋粒連接等，尤以緊密連接最為重要[1]，緊密連接主要由緊密連接蛋白組成。廣義的機(jī)械屏障還包括腸道的運(yùn)動功能，腸道的運(yùn)動使細(xì)菌不能在局部腸黏膜長時間滯留，起到腸道自潔作用。腸道是人體最大的免疫器官之一，免疫屏障被認(rèn)為是阻止細(xì)菌入侵的第一道防線，并且起著非常重要的作用。腸道免疫防御系統(tǒng)主要由存在于腸壁中的腸相關(guān)淋巴樣組織（GALT）及其分泌的IgA、IgM、IgE等構(gòu)成，絕大多數(shù)腸道分泌物中的IgA是以slgA的形式存在，腸道淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分泌sIgA是黏膜免疫最重要的功能，slgA在保持消化道上皮的完整性，使消化道能夠進(jìn)行正常的消化吸收功能，維持機(jī)體的營養(yǎng)方面具有重要作用。胃腸道分泌的胃酸、溶菌酶、各種消化酶、膽汁、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)具有裂解及殺滅細(xì)菌、稀釋毒素及與內(nèi)毒素結(jié)合防止內(nèi)毒素吸收，從而保證腸道不受致病菌侵害及防止內(nèi)毒素易位的作用，由此構(gòu)成了腸道的化學(xué)屏障。這四個部分任一環(huán)節(jié)缺損都會影響到腸道屏障作用。筆者研究硫化氫對嚴(yán)重?zé)齻笫竽c道屏障功能有一定的保護(hù)作用，另外許多對腸道屏障有保護(hù)作用的特殊營養(yǎng)物質(zhì)及藥物受到了越來越多的關(guān)注。

2 燒傷后腸道屏障功能障礙

腸道屏障功能是指腸道粘膜能將腸腔與身體內(nèi)部環(huán)境相隔，是機(jī)體內(nèi)環(huán)境與外界的功能隔離帶，可防止腸腔內(nèi)的細(xì)菌、有毒物質(zhì)、食物抗原物質(zhì)、致癌物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)。目前認(rèn)為，腸道屏障功能包括粘膜屏障、免疫屏障和生物屏障。

2.1粘膜屏障障礙 因燒傷、休克、缺血、缺氧、組織灌注不足或腸腔內(nèi)較長時間無營養(yǎng)底物，腸粘膜細(xì)胞發(fā)生萎縮，腸細(xì)胞間緊密連接部分離。絨毛的改變導(dǎo)致腸粘膜通透性增高，細(xì)菌及內(nèi)毒素可通過腸上皮細(xì)胞到達(dá)粘膜下間質(zhì)、粘膜下淋巴管、腸系膜淋巴結(jié)，繼而到達(dá)肝、脾、肺、腎直至血液中。

2.2免疫屏障障礙 小腸是機(jī)體粘膜免疫的主要組成部分，由消化道淋巴組織，包括集合淋巴組織、粘膜固有層淋巴組織及上皮細(xì)胞和輔助細(xì)胞組成，具有防御外來致病性病原體入侵，并阻擋大分子抗原物質(zhì)通過，防止異源性抗原引發(fā)變態(tài)反應(yīng)的作用。小腸粘膜固有層，淋巴細(xì)胞能制造和分泌大量具有局部免疫作用的分泌性免疫球蛋白A（SIgA），可防止腸道細(xì)菌感染。這些免疫系統(tǒng)還參與了細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)、分泌，以及免疫應(yīng)答的調(diào)控和炎癥反應(yīng)的發(fā)生。在小腸免疫屏障中，由于免疫細(xì)胞和免疫分子過度活化，免疫功能上調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體直接參與循環(huán)障礙，腸道組織缺血、缺氧造成腸上皮細(xì)胞、輔助細(xì)胞損害。由于同時存在免疫抗感染功能下調(diào)，因而全身性感染并發(fā)癥增加。

2.3生物屏障障礙 腸道粘膜面積約10m2，腸腔內(nèi)細(xì)菌達(dá)1～1.5kg（以專性厭氧菌為主），為一龐大而復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，具有防止病原菌入侵、合成部分維生素及參與某些物質(zhì)代謝的解毒作用。燒傷后腸粘膜屏障和免疫屏障的損害，必然造成腸道生物屏障的損害。嚴(yán)重?zé)齻委熤谐４罅繎?yīng)用廣譜抗生素，致使腸道菌群失調(diào)。此外，為防治應(yīng)激性潰瘍，傷后早期常應(yīng)用抑制胃酸分泌藥物，如H2受體抑制劑、H+泵抑制劑等，從而降低了胃液的酸度，更利于腸道細(xì)菌的繁殖。

腸道屏障功能障礙的病理生理變化為腸道粘膜萎縮、通透性增高，其機(jī)制是燒傷后腸道組織缺血、缺氧及再灌注損傷，形成第一次打擊，所釋放的反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物對炎癥免疫細(xì)胞產(chǎn)生預(yù)激作用，隨后引起肺、肝、心、腎等臟器損傷，即\"MOF第二次打擊\"。

3 防治策略

燒傷后腸道屏障功能障礙是由多因素造成的疾病，所以在治療上方法上不能僅憑單一的藥物或單項治療措施，應(yīng)強(qiáng)調(diào)重在預(yù)防，早期全方位治療，如出現(xiàn)腸道屏障功能障礙時，結(jié)合實際情況及患者的個體差異，及時采用多療法全面治療的方式，協(xié)同治療。

早期進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)。營養(yǎng)支持的發(fā)展經(jīng)歷了由腸內(nèi)到腸外，再由腸外到腸內(nèi)的螺旋式發(fā)展的過程。腸內(nèi)營養(yǎng)更符合人的生理特點，更有利于保護(hù)或修復(fù)腸道黏膜的完整性，只要胃腸有功能就利用腸內(nèi)營養(yǎng)，嚴(yán)重?zé)齻颊弑M早開始腸內(nèi)營養(yǎng)對高代謝反應(yīng)有重要的調(diào)節(jié)作用。腸內(nèi)營養(yǎng)對于維護(hù)胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能完整的重要作用已得到肯定，\"當(dāng)腸道可以安全使用時就應(yīng)盡可能使用\"的觀點已被大家廣泛接受。

建立快速有效的全方位內(nèi)臟復(fù)蘇治療方案（total splanchnic resuscitation）以預(yù)防和減輕燒傷后早期缺血再灌注損傷。對于入院晚因延遲復(fù)蘇出現(xiàn)休克的患者，根據(jù)實際情況應(yīng)在嚴(yán)密心肺功能的監(jiān)護(hù)下實施快速復(fù)蘇或\"沖擊療法\"，于入院后1～2h內(nèi)快速補(bǔ)液，迅速補(bǔ)充并恢復(fù)有效血容量，相應(yīng)增加血液動力學(xué)和氧合指數(shù)、動脈血清乳酸（BLA）、胃黏膜pH值（pHi）和堿缺失（BD）等指標(biāo)監(jiān)測，以糾正隱性代償性休克[2]。同時給予血管活性藥物和一些扶持心肌的藥物，通過以上措施，盡力避免休克的發(fā)生。

防治炎癥介質(zhì)二次打擊損傷。防止腸系膜中生物活性因子進(jìn)入全身系統(tǒng)引起細(xì)胞損傷。可應(yīng)用抗炎藥烏司他丁。即尿胰蛋白酶抑制劑。研究表明烏司他丁不僅對多形核顆粒細(xì)胞、組織蛋白酶G等絲氨酸蛋白酶有抑制作用，還能抑制白細(xì)胞釋放TNF-a、IL-6等炎性介質(zhì)，減輕SIRS，改善免疫功能，保護(hù)腸黏膜屏障功能。早期切痂植皮封閉創(chuàng)面，再加上腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合應(yīng)用生長激素促進(jìn)創(chuàng)面愈合，從而切斷引起二次打擊的炎癥介質(zhì)來源。

谷氨酰胺（GLu）對人體來說是一種條件必需氨基酸，是體內(nèi)含量最豐富的游離氨基酸，體內(nèi)多數(shù)器官均能合成谷氨酰胺，但腸道、胰腺等組織只能從血循環(huán)攝取。谷氨酰胺有許多重要的生理功能，對于細(xì)胞增殖維持組織完整性，促進(jìn)免疫功能有重要的作用。在嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)，隨著骨骼肌組織的消耗常會發(fā)生谷氨酰胺的缺乏[3]，使腸道上皮細(xì)胞的供能及增殖發(fā)生障礙，胃腸道黏膜發(fā)生萎縮和損害，腸道屏障功能受損。補(bǔ)充谷氨酰胺可降低腸黏膜通透性、抑制腸道黏膜萎縮的發(fā)生，維護(hù)腸黏膜機(jī)械屏障的完整性；谷氨酰胺還可以維持腸道SIgA漿細(xì)胞的數(shù)量，防止SIgA水平降低，維持腸黏膜相關(guān)淋巴組織的數(shù)量及功能，增強(qiáng)腸黏膜免疫屏障功能。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充谷氨酰胺可顯著降低細(xì)菌毒素的易位，減少腸源性感染的發(fā)生率。對于不能進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的重癥監(jiān)護(hù)患者，補(bǔ)充谷氨酰胺對于維護(hù)腸道屏障的完整性尤為重要。

積極采用中西醫(yī)結(jié)合治療。應(yīng)用中醫(yī)通里攻下、活血化瘀、清熱解毒、調(diào)理脾胃等治療原則辯證施治。

4 總結(jié)

總之，腸道屏障包括機(jī)械、化學(xué)、免疫和生物屏障4個部分，休克、大面積燒傷、缺血再灌注等所致病理性應(yīng)激可致上述各種屏障功能損傷，幾種屏障功能損傷常同時存在，相互之間具有協(xié)同致病作用：腸道上皮細(xì)胞或細(xì)胞間緊密連接受損所致機(jī)械屏障損傷使腸道通透性增加，發(fā)生細(xì)菌易位及內(nèi)毒素血癥，引起局部或炎癥反應(yīng)，免疫反應(yīng)可進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加重?fù)p傷，引起多器官功能障礙。各種腸道屏障功能損傷的機(jī)制涉及微生物、免疫及分子生物學(xué)等諸多領(lǐng)域，是個相當(dāng)復(fù)雜的過程，具體的機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究與探討。

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