妊娠合并重癥肝炎的診治進(jìn)展

重癥肝炎又稱爆發(fā)性肝炎，是短期內(nèi)大量肝細(xì)胞壞死或變性引起的肝功能不全、凝血功能障礙等一系列綜合征，起病急，病情進(jìn)展快，嚴(yán)重威脅著母兒健康。文獻(xiàn)報(bào)道中，發(fā)展中國家妊娠合并重癥肝炎的發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國家，其中亞洲、非洲最高，產(chǎn)婦死亡率約為56%～75%，而胎兒死亡率為37%～49%[1～4] 。 據(jù)全國孕產(chǎn)婦死因調(diào)研協(xié)作組 1991 年報(bào)道 ，妊娠并發(fā)肝炎占我國孕產(chǎn)婦死因順位第6位。

1 妊娠合并重癥肝炎的發(fā)病原因

在我國重癥肝炎的發(fā)生仍以病毒感染為主，按病原學(xué)分類有甲、乙、丙、丁、戊，其中妊娠期肝炎以乙型、戊型居多，乙肝、戊肝及乙肝與其他型肝炎重疊感染為重癥肝炎的主要原因。但少數(shù)重癥肝炎患者病原學(xué)檢查為陰性，可能與藥物或其他毒物有關(guān)[2，3，5]。而妊娠期病毒性肝炎更易發(fā)展為重癥肝炎，主要原因有：血清白蛋白含量隨著血容量的增加而下降，孕婦新陳代謝加快使糖原貯備降低，肝臟抗病能力減弱；妊娠期大量雌激素需在肝臟內(nèi)代謝，以及胎兒的代謝產(chǎn)物需經(jīng)母體肝臟完成，加重了肝臟的負(fù)荷；分娩或手術(shù)、麻醉藥物使用及產(chǎn)后出血、感染等因素加重肝臟損傷；合并妊高癥時(shí)，更加重了肝損傷，以上因素共同影響，可使肝細(xì)胞大量壞死[6，7]。

2 妊娠合并重癥肝炎的診斷[6～8]

2.1 發(fā)病時(shí)間 可發(fā)生在妊娠各期，以晚期發(fā)病最多，Brohi Z.P.等人的臨床研究中得出：在52個(gè)確診為重癥肝炎的孕婦中，其中11.5%發(fā)生在妊娠早期，7.6%發(fā)生在妊娠中期，80.7%發(fā)生在妊娠晚期[9]。

2.2 起病急，多以黃疸為首發(fā)表現(xiàn)，皮膚、鞏膜黃染，尿色深黃等，且黃疸進(jìn)行性加重（血清總膽紅素每天增加> 17.1 μmol/L， or 血清總膽紅素>340 μmol/L）；

2.3 消化道癥狀較重：表現(xiàn)為厭食，以及頑固性惡心、嘔吐、腹脹、腹水等， 肝濁音界變小，出現(xiàn)肝臭氣味，肝功能明顯異常，膽酶分離，低蛋白血癥、白/球蛋白倒置；

2.4 精神神經(jīng)癥狀明顯 表現(xiàn)為行為異常、性格改變，可有興奮、煩躁不安、撲翼樣震顫，后期則表現(xiàn)為意識(shí)障礙，由嗜睡轉(zhuǎn)為肝性昏迷。

2.5 凝血功能障礙 嚴(yán)重的出血傾向，如胃腸道出血、產(chǎn)后出血、尿血等，凝血酶原活動(dòng)度<40%，PT延長3s以上，APTT延長10s以上等；嚴(yán)重者可并發(fā)DIC，可見血小板動(dòng)態(tài)下降，血中纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）增多，凝血酶時(shí)間延長及D-二聚體增加等。

2.6 急性腎功能衰竭、肝腎綜合征：腎血流量減少導(dǎo)致少尿或無尿，嚴(yán)重時(shí)引起腎小管壞死，出現(xiàn)急性腎功能衰竭。肝腎綜合征為多器官衰竭的一種表現(xiàn)，臨床特征是無原發(fā)腎病史，突然出現(xiàn)少尿、無尿、自發(fā)性氮質(zhì)血癥等。

3 鑒別診斷

3.1 妊娠期急性脂肪肝 多發(fā)生于妊娠晚期，起病急，病情重，病死率高。其病原學(xué)檢查多為陰性，既往多沒有肝病史；起病無明顯特異性癥狀，以消化道癥狀為主，如腹痛、惡心、嘔吐等，進(jìn)而發(fā)展為急性肝功能衰竭，表現(xiàn)為DIC、消化道出血等。早期即可出現(xiàn)腎功能損傷，如高血壓、蛋白尿、高尿酸血癥等。肝活檢見嚴(yán)重脂肪變性為確診依據(jù)[4]。

3.2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥：多發(fā)生于妊娠晚期，病原學(xué)檢查為陰性，以瘙癢、黃疸為主要癥狀，血清膽汁酸升高明顯，轉(zhuǎn)氨酶及血清膽紅素可有輕至中度升高。肝活檢主要為膽汁淤積[10]。

4妊娠合并重癥肝炎的治療

妊娠合并重癥肝炎病情兇險(xiǎn)，母兒死亡率高，在不同醫(yī)療條件下治療措施也有所不同，關(guān)鍵是挽救患者生命，降低母嬰死亡率。救治過程中需要多科室共同協(xié)作，其中產(chǎn)科處理又是非常重要的環(huán)節(jié)[6，7，11，12]。

4.1 絕對臥床休息，專人護(hù)理，記錄生命體征及出入量，持續(xù)吸氧糾正低氧血癥。低脂、低蛋白（≤20g/d，或每天<0.5g/kg）、高糖類流質(zhì)、半流質(zhì)飲食，保證熱量供給7431KJ/d。

4.2 補(bǔ)液，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡：避免誘發(fā)各組織、器官水腫，每日補(bǔ)液量可參考24h尿量加1000ml補(bǔ)給。高血糖素1mg+胰島素10U+10%葡萄糖500ml靜滴，可加強(qiáng)糖的利用，抗細(xì)胞壞死，同時(shí)補(bǔ)充維生素B、C、K和輔酶A等。并且根據(jù)血電解質(zhì)測定結(jié)果隨時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂，動(dòng)態(tài)監(jiān)測血氨及酸堿平衡，結(jié)合患者情況及時(shí)處理。

4.3 肝性腦病的防治：根據(jù)其病因的3種學(xué)說，即氨中毒學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說及氨基酸代謝失衡學(xué)說進(jìn)行臨床治療。

4.3.1 降血氨 偏堿中毒時(shí)，選用精氨酸15～20g/d加入葡萄糖中靜滴，偏酸中毒時(shí)，選用醋谷胺0.6g/d加入葡萄糖中靜滴。20ml門冬氨酸鉀鎂+10%葡萄糖250ml靜滴，可促進(jìn)氨及二氧化碳代謝，并補(bǔ)充鎂鉀，但腎功能不全及高鉀血癥者禁用。

4.3.2 補(bǔ)充支鏈氨基酸 輸14氨基酸-800，250ml加等量10%葡萄糖每分不超過3ml，2次/d；或支鏈氨基酸-3H注射液250ml，靜脈滴注，1～2次/d，可促進(jìn)肝細(xì)胞增生和肝功能恢復(fù)。

4.3.3 減少毒性氨等腸道產(chǎn)物：口服新霉素或卡那霉素抑制腸內(nèi)細(xì)菌繁殖，減少氨等有毒物質(zhì)的形成和吸收；或乳果糖30ml、0.9%氯化鈉100ml、諾氟沙星1g高位低壓灌腸，使腸道pH達(dá)5～6以下，以利血氨形成胺鹽排出體外。

4.4 防治肝腎綜合癥 積極治療原發(fā)病的同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注尿量，為保證足夠血容量及尿量需積極補(bǔ)液，在此基礎(chǔ)上若發(fā)現(xiàn)尿少、無尿等，及時(shí)使用利尿劑呋塞米，60～80mg/次，2～3h可重復(fù)給藥，仍無效，及時(shí)行血液透析治療。

4.5 促肝細(xì)胞生長：胎肝細(xì)胞懸液200ml，靜脈滴注，每日或隔日1次，可用3～5次，效果甚好。促肝細(xì)胞生長素80～100mg加入10%100ml葡萄糖滴注。

4.6 人工肝輔助支持治療 人工肝輔助支持治療重癥肝炎現(xiàn)臨床上已廣泛使用，包括血液透析、血液灌流、血漿置換等；其治療的主要目的是暫時(shí)代替肝臟功能，及時(shí)有效的清除血漿中的膽紅素、膽酸、內(nèi)毒素等，并能補(bǔ)充蛋白、凝血因子等物質(zhì)。該治療一般在產(chǎn)后進(jìn)行，治療應(yīng)掌握時(shí)機(jī)，在未形成不可逆的病理改變之前進(jìn)行治療更有意義。若經(jīng)3～4次血漿置換治療后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)無好轉(zhuǎn)趨勢，提示預(yù)后差，應(yīng)積極創(chuàng)造條件行肝移植。然而血漿置換治療也存在著一些不足：損失了大量的白蛋白、球蛋白及各種酶，一些對肝細(xì)胞再生有促進(jìn)作用的生長因子也被清除；異體血漿引起的過敏及血液疾病的傳播；低血壓及低血壓趨向。而且目前人工肝輔助支持治療的費(fèi)用仍較高，患者及家屬在考慮的過程中就有可能錯(cuò)過治療的最佳時(shí)間[13]。

4.7 抗病毒治療 多項(xiàng)臨床研究均提示：對于HBV型重癥肝炎患者，予以核苷類抗病毒藥物治療可以抑制病毒復(fù)制，改善肝臟生化功能，并可以降低母嬰死亡率及母嬰傳播率[14]。在抗病毒藥物中，拉米夫定、替比夫定、替諾福韋在FDA妊娠藥物分級(jí)中屬于B類，在妊娠中晚期使用較安全。

4.8 預(yù)防感染 無論是否有感染征象，均應(yīng)選擇對肝腎影響較小的廣譜抗生素，并視檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整；注意保護(hù)隔離措施，進(jìn)行外陰及口腔護(hù)理；密切關(guān)注腸道菌群平衡。

4.9 防治DIC 在無產(chǎn)兆或術(shù)前高度懷疑DIC或確診DIC可使用小分子肝素抗凝治療，因肝臟對肝素滅活能力減弱，需小劑量使用。在臨產(chǎn)、產(chǎn)后及術(shù)后24h內(nèi)應(yīng)以輸溫鮮血、凍干血漿等為主，肝素使用需謹(jǐn)慎，避免出血或形成血腫，部分學(xué)者認(rèn)為也可加用25mg肝素緩慢靜滴，以后隔4～6h視試管法凝血時(shí)間及病情變化繼續(xù)給藥，若應(yīng)用得當(dāng)，可迅速逆轉(zhuǎn)病情。

4.10 糾正凝血功能 可補(bǔ)充凝血因子，如新鮮血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物、血小板等，以及靜脈補(bǔ)K1等。

4.11 產(chǎn)科處理

4.11.1 是否該及時(shí)終止妊娠？目前仍無統(tǒng)一意見，有些建議及時(shí)終止妊娠，有些則提出單純終止妊娠并不能明顯改善肝臟功能，反而分娩、手術(shù)、麻醉會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，加速肝衰，使母兒死亡率增加，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為：①對早期妊娠，積極治療后待病情穩(wěn)定行人工流產(chǎn)。②中晚孕期在治療母親的同時(shí)應(yīng)盡可能考慮胎兒的預(yù)后，晚期終止妊娠使胎兒成活率更高，而及時(shí)終止妊娠對于進(jìn)行性惡化的患者來說是一種治療手段，尤其是在孕晚期[15]。因此終止妊娠需選擇最佳的時(shí)機(jī)，包括：？訩患者經(jīng)過綜合治療后臨床癥狀及生化指標(biāo)改善并保持平穩(wěn)約24～48h；？訪或發(fā)現(xiàn)有胎兒宮內(nèi)窘迫或胎兒已經(jīng)成熟；？訫或在綜合治療后臨床癥狀未見改善并進(jìn)行性加重，如肝性腦病惡化等[8]。在終止妊娠前必須及時(shí)糾正凝血功能，補(bǔ)充足量凝血因子、血漿、白蛋白，使凝血功能得到改善后盡快終止妊娠。

4.11.2 分娩方式 妊娠合并重癥肝炎并不是剖宮產(chǎn)的絕對手術(shù)指征。當(dāng)患者已經(jīng)進(jìn)入產(chǎn)程、宮頸成熟、胎兒較小、估計(jì)產(chǎn)程進(jìn)展順利，特別是經(jīng)產(chǎn)婦可以選擇陰道分娩，第二產(chǎn)程可行產(chǎn)鉗助產(chǎn)縮短產(chǎn)程，以減少產(chǎn)婦體力消耗及胎兒窒息。但即使有陰道分娩的條件，由于患者存在低蛋白血癥及肝性腦病而易出現(xiàn)宮縮乏力，且產(chǎn)婦對宮縮時(shí)的腹痛不敏感，當(dāng)感覺到腹痛時(shí)可能已經(jīng)進(jìn)入活躍期，特別是第二產(chǎn)程屏氣及過度疲勞，胎兒娩出后易出現(xiàn)宮縮乏力、胎盤滯留、產(chǎn)后大出血等危險(xiǎn)狀態(tài)。所以多數(shù)學(xué)者主張妊娠合并重癥肝炎的患者盡量剖宮產(chǎn)終止妊娠[15]。對于無陰道分娩條件者，需果斷選擇剖宮產(chǎn)終止妊娠。在剖宮產(chǎn)麻醉時(shí)，當(dāng)無明顯出血傾向可選用連續(xù)硬膜外麻醉，當(dāng)PLT<60×109，PT>20s及APTT>60s時(shí)，為避免產(chǎn)婦硬膜外血腫發(fā)生，可選擇全麻[16]。

4.11.3 妊娠重癥肝炎產(chǎn)后出血的預(yù)防及處理 文獻(xiàn)報(bào)道妊娠合并重癥肝炎患者中產(chǎn)后出血及DIC是產(chǎn)婦死亡的主要原因，因此類患者多伴有凝血功能嚴(yán)重障礙及低蛋白血癥，凝血因子缺乏、組織水腫、子宮收縮差、胎盤剝離面暴露促使抗凝血活性物質(zhì)釋放等，使產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)增高，產(chǎn)后出血造成血容量不足又會(huì)加重肝臟的損傷，患者病情惡化，死亡率增高，因此有效預(yù)防和控制產(chǎn)后出血是降低死亡率的關(guān)鍵。目前對于剖宮產(chǎn)術(shù)中是否行子宮切除以防止產(chǎn)后出血的說法不一。李小毛等對60例妊娠合并重癥肝炎的患者進(jìn)行回顧性分析得出結(jié)論：剖宮產(chǎn)加子宮切除組較單純剖宮產(chǎn)組預(yù)后好[17]。因?yàn)榍谐訉m可以阻斷出血源頭及DIC誘因，有效的止血并預(yù)防DIC的發(fā)生。

但也有學(xué)者認(rèn)為子宮切除多在全麻下進(jìn)行，麻醉藥物經(jīng)肝臟代謝加重肝臟負(fù)荷，手術(shù)時(shí)間延長，創(chuàng)傷增加，失血增多，感染風(fēng)險(xiǎn)增加均會(huì)導(dǎo)致術(shù)后病情惡化；而且對于許多年輕患者和希望保留生育功能的患者來說，切除子宮無疑增加了其心理負(fù)擔(dān)，因此這部分學(xué)者認(rèn)為對于產(chǎn)后出血可首先選擇保守療法，如宮腔填塞、子宮縫扎術(shù)、子宮動(dòng)脈結(jié)扎、子宮動(dòng)脈栓塞等。子宮動(dòng)脈栓塞以其簡單、快捷、微創(chuàng)、有效的特點(diǎn)已廣泛應(yīng)用于臨床，已有關(guān)于妊娠合并重癥肝炎患者行雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)的病例報(bào)道，栓塞術(shù)后陰道出血減少，DIC得到控制，經(jīng)積極治療后痊愈出院[18]。對于頑固性出血或動(dòng)脈栓塞后未能徹底控制出血的患者，出血部位的血管已得到一定程度的栓塞，行手術(shù)治療時(shí)出血明顯減少，并可爭取手術(shù)時(shí)機(jī)，提高手術(shù)成功率。在國外對于妊娠合并重癥肝炎患者剖宮產(chǎn)術(shù)后行肝臟移植的報(bào)道較多，成功率較高。綜上所述可見在妊娠合并重癥肝炎患者產(chǎn)后出血的治療中，應(yīng)在積極保守治療的同時(shí)隨時(shí)做好子宮切除的準(zhǔn)備，避免貽誤時(shí)機(jī)，以搶救患者生命、提高生存率為主要目標(biāo)。

5 妊娠合并重癥肝炎的防治

婚前、孕前常規(guī)體檢，注射乙肝疫苗，增強(qiáng)免疫力；若發(fā)現(xiàn)為肝炎病毒感染者及時(shí)治療；加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健，定期產(chǎn)檢進(jìn)行肝功能及病毒載量檢查，判斷是否可以繼續(xù)妊娠；若有發(fā)展為重癥肝炎的趨勢，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)送到有救治條件的醫(yī)院，以免貽誤病情。

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