培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

摘要：目的 分析培美曲塞二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效及不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：培美曲塞；非小細(xì)胞肺癌；二線化療

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤之首。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer）占80%左右，多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期NSCLC主要以化療為主，標(biāo)準(zhǔn)一線方案是以三代化療藥（紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱）聯(lián)合鉑類，總的有效率30%～40%，中位生存期10個(gè)月[1]。一線治療進(jìn)展后，二線治療總體有效率<10%。NCCN指南推薦二線治療的藥物有：多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼[2]。其中培美曲塞是多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，2004年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療。我科自2011年9月～2013年3月采用單藥培美曲塞二線治療晚期NSCLC24例，取得較好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 晚期NSCLC患者24例（男性14例，女性10例）。年齡45～75歲，平均64.2歲。PS0～2分。所有病例均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，經(jīng)歷一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展。其中2例患者曾服用厄洛替尼或埃克替尼靶向治療。臨床分期：IIIb期 10例（41.7%）、IV期14例（58.3%）。病理類型：腺癌 20例（83.3%）、鱗癌 4例（16.7%）。所有病例化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，近1個(gè)月內(nèi)未接受其他抗腫瘤治療且有可以客觀評(píng)價(jià)的臨床觀察指標(biāo)。

1.2 治療方案 培美曲塞500mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液100ml靜脈滴注，不少于10min，21d為1周期。用藥前1w開始口服金施爾康，1片/d，直至末次化療后21d。使用培美曲塞前1w肌肉注射維生素B12 1000μg/次，9w重復(fù)1次，使用培美曲塞前1d、治療當(dāng)天、治療后1d，口服地塞米松4.5 m g/d，2次/d。化療過程中給予止吐、護(hù)肝等治療措施。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)按照RECIST療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）；以CR+PR計(jì)算總有效率（RR）。以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。毒性分級(jí)根據(jù)WH O抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分成0～I(xiàn)V度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 24例患者中無CR病例，PR 2例，SD 13例，PD 9例。有效率（CR+PR）8.3%（2/24），臨床獲益率（CR+PR+SD）62.5%（15/24）。中位生存期7.8個(gè)月。

2.2 不良反應(yīng) 培美曲塞不良反應(yīng)總體比較輕，主要為乏力，骨髓抑制以粒細(xì)胞減少為主，24例患者中III度粒細(xì)胞減少1例（4.2%）；血小板減少3例（12.5%）。其他非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為乏力、肝功能異常、口腔炎及腹瀉等，但都為I～I(xiàn)I級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均能緩解，不影響治療（見表1）。

3 討論

培美曲塞是一種新型多靶點(diǎn)抗葉酸制劑，它能同時(shí)抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）等葉酸依賴酶。這些酶參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物合成，導(dǎo)致嘌呤和嘧啶合成障礙。使細(xì)胞停滯于S期。從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡以達(dá)到抗腫瘤作用[3]。對(duì)非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃腸道腫瘤等多種腫瘤均有抑制作用。由于大多數(shù)晚期肺癌患者病情進(jìn)展后，一般情況不佳、生存期短?；熤饕饔檬歉纳粕钯|(zhì)量。H a n n a 等[4]進(jìn)行一項(xiàng)大型隨機(jī)Ⅲ期臨床研究，571例經(jīng)過多次化療的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為兩組：283例接受多西紫杉醇治療，288例使用培美曲塞治療。結(jié)果培美曲塞和多西紫杉醇總有效率分別為9.1%和8.8%；培美曲塞組的中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月，多西紫杉醇組為7.9個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而毒副反應(yīng)方面培美曲塞組中5%的患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)中性粒細(xì)胞減少，而多西紫杉醇組中卻達(dá)40%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中性粒細(xì)胞減少減少性發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶異常、脫發(fā)等不良反應(yīng)培美曲塞組也顯著降低?；谶@一研究結(jié)果，美國(guó)FDA在2004年8月正式批準(zhǔn)培美曲塞用于復(fù)發(fā)和進(jìn)展非小細(xì)胞肺癌的二線治療。目前研究顯示TS的表達(dá)在腺癌中最低、鱗癌次之，而小細(xì)胞肺癌最高。目前有關(guān)培美曲塞的多項(xiàng)臨床研究都顯示培美曲塞在非鱗癌中優(yōu)于鱗癌。非小細(xì)胞肺癌的NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南也明確指出培美曲塞適用于肺腺癌和大細(xì)胞肺癌、NOS（組織類型不明確）患者。

本組24例患者是經(jīng)過多次化療的NSCLC患者，其中2例患者服用過厄羅替尼、?？颂婺?，予以培美曲塞單藥化療后，總有效率為8.3%（2/24），臨床獲益率為62.5%（15/24），中位生存期7.8個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。觀察到的培美曲塞的主要主要毒副反應(yīng)是乏力、骨髓抑制、肝功能異常等，I～I(xiàn)I度多見。經(jīng)地塞米松、葉酸、維生素B12以及對(duì)稱處理后可避免或減輕?？傮w反應(yīng)可耐受，沒有出現(xiàn)因治療反應(yīng)而退出治療或減量的病例。

因此，培美曲塞二線治療既往化療失敗晚期非小細(xì)胞肺癌，尤其非鱗癌患者，具有較好的療效和安全性，毒副反應(yīng)輕?；颊叩哪褪苄粤己?，值得臨床推廣。參考文獻(xiàn)：

[1]湯紅端.培美曲塞治療晚期非小細(xì)胞肺癌的觀察和護(hù)理[J].海南醫(yī)學(xué).2010，21（8）：148.

[2]張樹才，王敬慧，農(nóng)靖穎，等.2010年非小細(xì)胞肺癌NCCN指南解讀[J].結(jié)核病與胸部腫瘤，2010，9（2）：148-156.

[3]曹圉穎，徐巧玲，傅得興.多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物培美曲塞二鈉[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（2）：148-150.

[4]邱宇安，陳火國(guó)，靳文劍.培美曲塞二線治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2011，26（1）：66.編輯/蘇小梅